王寶成教授：2022 CSCO免疫治療指南新增MSI-H/dMMR用藥推薦篇章，恩沃利單抗首次獲得指南推薦

*僅供醫學專業人士閱讀參考

2022中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑臨床應用指南中推薦恩沃利單抗作為微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復基因缺陷（dMMR）實體瘤患者二線治療優選！

2022年4月23-24日，CSCO指南大會于線上召開，全國各地腫瘤領域的專家齊聚一堂見證指南更新。恩沃利單抗是全球首個皮下注射劑型的PD-L1單抗，2021年獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于不可切除或轉移性的MSI-H/dMMR成人晚期實體瘤患者的治療，《2022年CSCO免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》（以下稱“指南”）也將其納入晚期胃癌二線治療I級推薦、MSI-H/dMMR晚期實體瘤二線及以上治療I級推薦以及結直腸癌二線及以上治療II級推薦。

鑒于此，“醫學界”特邀濟南軍區總醫院王寶成教授針對本次指南更新以及免疫治療未來探索等問題進行深入解讀。

新版指南更新要點速遞，覆蓋消化道領域全線治療

王寶成教授分享道：“截至目前，國內共有13款PD-1/PD-L1單抗藥物上市，從作用機制上來說，其中9款是PD-1單抗，4款是PD-L1單抗。此外，免疫檢查點抑制劑還包括了CTLA-4抑制劑。在新藥不斷涌現，免疫治療的研發布局逐漸拓寬，競爭趨勢進一步擴大，推進速度也進一步加快的特點背景下 ，亟需要進行及時、規范、權威的臨床應用指導方面的更新。

本次指南更新在2021版基礎上根據近年來獲批的適應證和公布的臨床研究數據進行調整，其中涉及了17類瘤種，改動或新增內容較多的瘤種主要為小細胞肺癌、晚期食管癌、胃癌以及惡性淋巴瘤等。另外，最新的指南中新增了MSI-H/dMMR、TMB-H實體瘤人群治療推薦章節。除此之外，在免疫單藥治療的基礎上，免疫聯合治療的策略不斷豐富，免疫治療前移相關內容也不乏亮點。”

作為消化道腫瘤領域的專家，談到本次指南更新的重點內容，王寶成教授指出本次消化道腫瘤在指南中更新的重點主要在于食管癌、胃癌、結直腸癌以及肝癌。

01

食管癌：

• 更新點1：一線治療新增“特瑞普利單抗+順鉑+紫杉醇、信迪利單抗+順鉑+紫杉醇/5-FU、納武利尤單抗+順鉑+5-FU、納武利尤單抗+伊匹木單抗、卡瑞利珠單抗+順鉑+紫杉醇\”為I級推薦。

• 更新點2：二線治療新增“替雷利珠單抗”為I級推薦。

02

胃癌：

• 一線治療中，新增“PD-L1 CPS≥5，XELOX聯合信迪利單抗（1A類證據）為I級推薦；新增\”PD-L1 CPS<5或檢測不可及，FOLFOX/XELOX聯合納武利尤單抗（1B類）”、“PD-L1 CPS<5或檢測不可及，XELOX/聯合信迪利單抗（1B類）”為II級推薦 。

• 一線治療中，新增“納武利尤單抗聯合伊匹木單抗（2B類，dMMR/MSI-H）、帕博利珠單抗單藥聯合順鉑/氟尿嘧啶（2B類，dMMR/MSI-H）、納武利尤單抗聯合FOLFOX/XELOX（2B類，dMMR/MSI-H）”為III級推薦；新增“一線治療（HER2陽性）內容。

• 二線治療，新增恩沃利單抗（2A類證據，dMMR/MSI-H）為I級推薦。

• 三線或后線治療，刪除\”帕博利珠單抗\”Il級推薦。

03

結直腸癌：

• 在一線、二線和三線姑息治療中，刪除“無論RAS和BRAF基因突變狀態”。

MSI-H/dMMR檢測指導晚期結直腸癌治療方案選擇，并提示預后良好

王寶成教授強調：“今年的指南中新增了關于MSI-H/dMMR實體瘤瘤種的全新章節，針對MSI-H/dMMR結直腸癌，一線治療推薦帕博利珠單抗（1A類）；二線及以上治療推薦帕博利珠單抗（1A類）或恩沃利單抗（2A類）。針對MSI-H/dMMR晚期實體瘤：二線及以上治療推薦恩沃利單抗（2A類）或帕博利珠單抗（3A類），以上均為I級推薦。

MSI-H/dMMR是指導免疫治療重要的生物標志物，具有陽性指標的人群，無論腫瘤生長在任何器官或部位，多數均可通過免疫檢查點抑制劑治療獲益。這是比較典型的‘籃子治療策略’，反映的是‘異病同治’的治療理念。目前MSI-H/dMMR的檢測在國際上已經獲得了充分的認可，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）不同瘤種的指南均推薦其作為常規檢測。然而，國內部分醫院的醫生和患者對于該標志物的檢測卻存在認知不足和檢測不規范等多種問題，因此有必要得到進一步重視。

MSI-H/dMMR不僅是免疫檢查點抑制劑治療的正向性生物標志物，更是結直腸癌預后較好以及化療方案選擇的生物標志物。研究表明，MSI-H/dMMR患者難以從氟尿嘧啶類藥物中獲益。因此需要注意的是，針對腫瘤患者特別是晚期結直腸癌患者即便接受經典化療方案，也有必要進行MSI-H/dMMR檢測并強調此檢測的重要性。”

指南推薦截圖

恩沃利單抗獲得CSCO推薦用于MSI-H/dMMR患者二線治療，全新給藥方式助力腫瘤慢病化管理

王寶成教授分享道：“作為全球首個獲批的皮下注射的PD-L1單抗，恩沃利單抗在本次指南更新中被推薦用于MSI-H/dMMR消化道腫瘤和實體瘤的二線治療。此次推薦是基于一項國內臨床II期試驗KN035-CN006研究的結果，恩沃利單抗單藥（150mg QW給藥方案）用于103例MSI-H/dMMR實體瘤患者二線及以上治療。

該研究主要終點為ORR，次要終點為PFS、OS等指標，研究結果顯示全體受試者的客觀緩解率（ORR）為44.7%，中位無進展生存期（PFS）為11.1個月，1年總生存（OS）率為74.6%。其中包括了65例結直腸癌患者，ORR為43.1%，胃癌患者的ORR為55.6%^[1-2]。

此外，在II期臨床研究中，恩沃利單抗良好的總體安全性也得到了確證。在該研究中，不良反應的發生率較低，大多數患者級別均為1-2級，≥3級不良反應發生率為16%，未發生5級不良反應。同時沒有出現新的毒性反應信號，安全性良好，可控可耐受。值得一提的是，該研究未發生免疫相關性肺炎、免疫相關性結腸炎、免疫相關性腎炎以及免疫相關的神經系統不良反應。

恩沃利單抗作為全球首個皮下注射PD-L1單抗，其劑型非常獨特，也為臨床治療提供了全新的給藥方式，給醫生和患者都帶來了很好的便捷性。相較于其他的PD-1/PD-L1單抗，皮下注射的方式不僅可以避免靜脈給藥可能引起的輸注反應，還有利于免疫治療的長期用藥，助力實現腫瘤慢病化管理。”

前景無限，多方探索助力免疫治療更上一層樓

針對免疫治療在消化道腫瘤的未來探索方向，王寶成教授談道：“目前免疫治療在消化道腫瘤領域中的療效可謂是憂喜參半，雖然免疫治療以及免疫聯合治療相比于既往的化療和靶向治療療效提升明顯，創新性藥物和研究不斷出現，但是消化道腫瘤的免疫總體療效相比于非小細胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤等免疫治療效果較好的瘤種仍存在較大的差距。

其主要的原因在于免疫治療的療效與腫瘤自身的異質性、機體免疫狀態、腫瘤微環境、獲得性耐藥等多種因素相關，因此未來消化道腫瘤的免疫治療更需要向‘精準’和‘拓展’兩個方向進行探索。

所謂精準治療，即是需要精準篩選出免疫優勢人群和劣勢人群，不僅需要研究與療效正相關的腫瘤標志物，還需要關注毒性、耐藥性、超進展等相關負向性標志物。同時，對于患者的機體情況，包括腫瘤相關基因檢測、表觀遺傳學指標、患者體質評分、年齡等因素的個體化檢測和評估也是非常重要的。

對于拓展治療的方向，第一，就是拓展免疫聯合治療方式，目前來說免疫單藥治療的效果有限，未來還需要更多的探索免疫聯合化療、靶向藥物、抗血管生成藥物、細胞免疫、溶瘤病毒等多種手段的聯合治療策略。

第二，就是拓展研發更新、更多不同類型的免疫檢查點抑制劑，比如雙抗、多抗等新型免疫藥物，也需要不斷地新增研究的種類和布局，增加循證醫學證據。除此之外還有其他的拓展方向，比如免疫治療毒副反應處理、逆轉免疫治療耐藥、免疫治療使用線數前移、如何在腫瘤早期與手術/微創治療進行聯合等。消化道腫瘤的治療任重而道遠，我們也期待免疫治療未來能夠在消化道腫瘤的治療中發揮越來越重要的作用。”

專家簡介

王寶成 教授

解放軍第960醫院主任醫師、教授、博士研究生導師

原濟南軍區總醫院副院長、腫瘤學研究所所長

博士 、留美博士后

軍隊技術3級、文職2級專家

榮獲國務院政府特殊津貼

榮獲聯合國和平勛章

榮獲第三屆“國之名醫-卓越建樹”稱號

CSCO常務理事

CSCO免疫治療專委會主任委員

全軍腫瘤專業委員會副主委

中央軍委保健會診專家

山東醫師協會副會長

國家藥物臨床驗證機構主任

《中華消化病與影像雜志》主編等

參考文獻：

[1]Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 95.

[2]沈琳，李健，鄧艷紅，等. Envafolimab（KN035）單藥治療MSI-H/dMMR晚期實體瘤的有效性和安全性的單臂、多中心Ⅱ期研究數據更新[abstract]. 2021CSCO: 10142.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點