NEJM \u0026 ASCO | 液體活檢指導II期結腸癌患者術后輔助治療：ctDNA檢測陽性患者可獲得更大臨床獲益

 

結腸癌是常見的發生于結腸部位的消化道惡性腫瘤，發病率占胃腸道腫瘤的第三位。目前，非轉移性結腸癌的治療以外科手術為主，術后醫生根據組織病理學分期，對患者進行長達6個月的輔助化療。

雖然輔助化療對III期結腸癌患者的臨床獲益已明確，但其對II期患者的有效性仍存在爭議。已有數據表明，80%以上的II期結腸癌患者單靠手術就能治愈，涉及輔助化療的臨床試驗中并沒有觀察到明顯的總體生存獲益。因此，具有高風險臨床病理特征的II期結腸癌患者可能更容易從輔助治療中獲益。

近年來，基于循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測的液體活檢技術發展迅速，臨床醫生能夠通過這項技術直接評估患者體內是否存在微小殘留病灶。

對實體瘤患者（包括II期結腸癌患者）的觀察性研究證實，在不進行輔助治療的情況下，治愈性治療后如果檢測到體內ctDNA含量大于80%，表明患者的復發風險非常高，可以從輔助化療中受益；對于那些沒有檢測到ctDNA跡象的患者，則可以避免不必要的過度治療。

但目前為止，這一假設尚未在前瞻性隨機臨床試驗中得到全面驗證。

近日，澳大利亞沃爾特與伊麗莎·霍爾醫學研究所、彼得麥卡勒姆癌癥中心等單位的研究人員在今年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上報告了一項應用ctDNA檢測的液體活檢技術來指導結腸癌術后輔助化療的臨床研究，并被選為年會重磅摘要。同時，該研究還以“Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer”為題發表在國際頂尖醫學期刊NEJM上。

在這項名為“DYNAMIC”的隨機臨床試驗中，研究團隊證實了在II期結腸癌患者的術后護理中，ctDNA指導后續治療的非劣效性。

具體而言，與標準治療組相比，在ctDNA的指導下輔助化療的使用幾乎減少了一半，并且對平均無復發生存期無影響。

這一結論對II期結腸癌患者的術后治療具有重要意義，能夠使部分ctDNA陰性患者在不影響生存的同時還可免去輔助化療的痛苦，大大提高了患者的生活質量。

主要內容

臨床隊列患者的特點及隨訪

在2015年8月10日至2019年8月2日期間，該臨床研究共從澳大利亞23個醫學中心納入了459名患者，經篩選后，455例入組患者按2:1的比例隨機化分組。其中302名患者接受ctDNA指導管理，153名患者接受標準化治療。中位隨訪時間為37個月，兩組患者的基線特征基本平衡。

圖1. 納入患者基本臨床信息。來源：NEJM

ctDNA指導組的患者均在術后第4、7周進行ctDNA檢測，并根據這兩次檢測的結果來決定是否接受輔助化療干預。如果ctDNA為陽性，那么患者就要接受氟尿嘧啶單藥或含奧沙利鉑的聯合化療方案；如果ctDNA為陰性，則不需要接受輔助化療。

在整個研究期間，兩組患者的總體化療比例分別是15%和28%，相較標準化療組，ctDNA指導組的總體化療比例顯著較低，相對危險度為1.82，這種差異在幾乎所有的患者亞組中都被觀察到。

圖2. 納入患者按亞組接受輔助化療。來源：NEJM

ctDNA指導組的臨床療效和ctDNA狀態

由上述結果可知，ctDNA指導組的患者化療比例低，但這種低比例是否會縮短患者最終的生存時間，研究團隊對其進行了分析。在研究鎖定時，共有43例患者出現癌癥復發或死亡事件發生的情況。

數據分析表明，與標準輔助化療相比，ctDNA指導組的治療具有非劣效性，即兩組患者的無疾病復發2年生存率和3年生存率的比例相似。此外，在預先指定的亞組分析中，結果也大致相似。

圖3. ctDNA指導組與標準治療組的療效比較。來源：NEJM

進一步分析發現，在ctDNA指導組中，246例ctDNA陰性患者中有15例復發或死亡（6%），45例ctDNA陽性患者中有8例復發或死亡（18%），陽性組患者復發或死亡的比例顯著高于陰性組，因此ctDNA陽性也被證實是患者預后不良的因素。

此外，ctDNA陰性患者的3年無復發生存率為92.5%，陽性患者則為86.4%；ctDNA陰性患者3年內復發的比例為7%，陽性患者3年內復發的比例則高達14%。

圖4. ctDNA指導組ctDNA狀態與無復發生存率比較分析。來源：NEJM

結 語

臨床科學家已經探索了各種輔助治療組合以改善II期結腸癌患者的預后，或確定最可能從治療中獲益的患者亞組。但迄今為止，這些探索只取得了有限的進展。在這項隨機臨床試驗中，研究團隊創新性地通過ctDNA指導的方法減少了II期結腸癌術后接受輔助治療的患者數量，同時該方法對患者復發或死亡的風險并無顯著影響。此外，該研究發現ctDNA陽性患者能從輔助治療中獲得更大的臨床獲益。

范德比爾特-英格拉姆癌癥中心研究員Ben Ho Park表示：“II期結腸癌領域確實充滿了挑戰和困難，誰應該接受輔助化療以及誰將從輔助化療中受益一直是充滿爭議的。DYNAMIC試驗真正開始評估了這一點并將其推向臨床應用，特別是在避免對臨床低風險疾病患者進行化療以及挑選真正需要輔助化療的患者方面具有重大意義。”