菲凡血液云課堂 | 6月骨髓瘤文獻精讀工作坊

導讀

多發性骨髓瘤（MM）是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，多發于老年人群。近年來，MM領域進展迅速，每月都會有大量學術成果產生。緊跟學術進展是臨床醫生的必修課，但血液科醫生的日常工作忙碌，很難花大量時間將所有進展一一精讀。

“菲凡血液云課堂——骨髓瘤文獻精讀工作坊”系列旨在通過對MM領域的優秀文獻精讀，了解MM精準診治的前沿新知，探尋MM的優化診療策略，望為MM臨床實踐提供有價值的參考，改善MM患者的生存及預后。

本期為您帶來6月精選文章，整理MM國際分期系統第二版修訂（R2-ISS）的亮點內容，并特別邀請南方醫科大學南方醫院魏永強教授進行解讀，讓我們一睹為快！

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針對多發性骨髓瘤總生存期的第二版修訂的國際分期系統（R2-ISS）：HARMONY項目中歐洲骨髓瘤網絡（EMN）的報告

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35605179/ （IF=44.544）

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精讀要點

●研究背景：新診斷多發性骨髓瘤（NDMM）患者表現出不同的預后。2015年發布的修訂版國際分期系統（R-ISS）是目前NDMM患者的標準風險分層模型。

o R-ISS在綜合考慮ISS、間期熒光原位雜交（FISH）檢測出的高風險染色體異常（CA）[del（17p）、t（4;14）（p16;q32）或t（14;16）（q32;q23）]和血清乳酸脫氫酶（LDH）水平后確定了3個風險組；

o 中位隨訪時間46個月時，不同風險組的患者中位總生存期（OS）如表1所示；

表1 R-ISS風險分組及不同風險組患者的中位OS

o R-ISS主要局限性包括：

①62%的患者被歸類為中危（R-ISS II），但實際上R-ISS II可能包括不同進展/死亡風險的患者。

②最近，未納入R-ISS的1q獲得（3個1q拷貝）/擴增（≥4個1q拷貝）（1q+）被證明是NDMM的獨立不良預后因素。

● 研究方法：EMN在歐盟支持的HARMONY項目的支持下，收集了16項國際、多中心臨床試驗的10843例NDMM患者的數據，根據最能預測無進展生存期（PFS）和OS的疾病基線特征開發并驗證了新的評分系統R2-ISS。

○ 在一線治療期間，所有患者在誘導或鞏固/維持治療期間均接受了至少一種免疫調節藥物（IMiD）和/或一種蛋白酶體抑制劑（PI）；

○ 患者納入ITT分析，分為訓練集（15個臨床試驗中的7072例患者）和驗證集（UK NCRI Myeloma XI試驗中的3771例患者），評估終點為PFS和OS。

● 研究結果：

○ 在訓練集（n=7072）中，中位隨訪75個月時，多變量分析顯示，ISS、del（17p）、LDH、t（4；14）和1q+對OS和PFS的影響最大，根據這些變量對OS和PFS的影響為每個風險特征賦值，如表2所示。

○ 新增的不良預后因素1q+作為OS的統計學顯著預測因子，其HR值為1.45（95% CI, 1.29-1.63）；作為PFS的統計學顯著預測因子，其HR值為1.33（95% CI, 1.20-1.48）。

表2 R2-ISS中各風險特征賦值

○ 根據總分將患者分為4個風險組，4組的中位OS和PFS如表3所示；

表3 R2-ISS風險分組及不同風險組患者的中位OS和PFS

○ 獨立驗證集（n=3771，其中1214例患者有計算R2-ISS的完整數據）驗證了該評分系統的預后價值，如圖1所示。

圖1 R2-ISS分層的NDMM的生存結果

（A）訓練集的OS；（B）驗證集的OS；（C）訓練集的PFS；（D）驗證集的PFS

● 研究亮點：與R-ISS相比，R2-ISS納入了獨立不良預后因素1q+，其累加評分方法考慮了多種CA共存的預后意義，可以更好地對大量中等風險NDMM患者進行分層，該評分的累加性有助于在未來實施新的預后變量。

○ 1q+在NDMM中非常常見，約40%的患者出現這種異常，對訓練集中存在該風險因素的患者（n=2770）的多變量分析明確證實了其在NDMM患者中的預后作用。

○ 與R-ISS相比，R2-ISS研究的隨訪時間更長（75.5個月 VS 46個月），有助于更精確地分析患者OS；

○ R2-ISS評分能很好地識別4組預后不同的患者，而R-ISS只能識別出3組；

○ R2-ISS具有靈活的累加評分的優勢，可以在MM領域出現新的預后因素時再次更新。目前尚未納入的許多其他因素，如循環漿細胞、TP53突變、1P32缺失、λ輕鏈基因易位、髓外病變、Myc失調等也與不良預后獨立相關，未來有可能納入基線風險分層；

○ 此外，進一步區分1q+中1q獲得（3個1q拷貝）與1q擴增（≥4個1q拷貝）對NDMM患者的預后作用，可能進一步改善風險分層。

○ 這項分析中，R-ISS中的t（14；16）預測OS的作用顯著，但預測PFS的作用不顯著，因此未納入R2-ISS評分。

● 討論：

○ R2-ISS的主要局限性是符合移植條件（TE）的患者，特別是在訓練集中，比不符合移植的（NTE）患者更有代表性。由于需要長期隨訪以建立影響OS的預后模型，因此目前無法在接受新藥聯合治療（如含卡非佐米的治療方案以及包括單克隆抗體的三聯和四聯治療）的患者中驗證R2-ISS。

○ R2-ISS未來還需要長期隨訪并在更多患者人群中評估以進一步改進：

①R2-ISS評分已在入組臨床試驗的NDMM患者中驗證，未來還應在真實世界的患者中進行驗證；

②未來還需進行長期隨訪，在接受新聯合治療的患者中驗證R2-ISS；

③高靈敏度評估的微小殘留病（MRD）陰性結果被證明可以克服基線預測風險因素帶來的不良預后，通過將R2-ISS和MRD結合，可以在大量NDMM患者中實施依據風險和MRD進行治療選擇的策略；

④探索R2-ISS評分在復發/難治性MM患者中的價值。

專家點評

2015年R-ISS危險分層體系的發布為臨床醫生提供了對MM患者進行預后分期的工具，相比于ISS分期系統，R-ISS分期系統整合了MM患者的遺傳學背景、腫瘤負荷以及腎損害指標，可以更加準確地反映患者的預后情況。

近年來的研究發現，染色體1q+在初發MM患者中的發生率高達40%以上，而且被證實為MM患者的獨立預后因素。但是，R-ISS分期體系中并未包含這項遺傳學異常，因此對R-ISS分期系統進行重新修訂顯得意義重大。

本文通過對多個大規模MM臨床研究的長時間生存分析及驗證，制定了新的MM危險分層體系——R2-ISS，新的分期系統中納入了遺傳學1q+、去除了相對少見且對PFS意義有限的t(14;16)，結合權重積分累加的分期方法，更為精準地將MM患者分為4個預后組，這樣的危險分期也更加利于精準治療的實施。

但是，任何分期系統都有不足之處，對MM危險分層體系的不斷探索才是文章的重大意義所在。隨著對MM發病機制的不斷認識和治療藥物、治療手段的不斷發展，MM危險分層體系也應與時俱進，適應臨床需求。

專家簡介

魏永強 教授

• 南方醫科大學南方醫院血液科副主任，淋巴瘤和漿細胞疾病亞專科主任

• 副主任醫師、醫學博士、碩士研究生導師

• 中華醫學會血液學分會第十一屆委員會漿細胞疾病學組 委員

• 中國醫師協會血液科醫師分會多發性骨髓瘤專業委員會 委員

• 中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會骨髓瘤與漿細胞疾病學組 委員

• 中國老年醫學學會血液學分會多發性骨髓瘤學術工作委員會 委員

• 廣東省醫學會血液學分會 委員

• 廣東省免疫學會血液免疫學專業委員會 常務委員

• 廣東省健康管理學會血液病專業委員會 常務委員

• 廣東省精準醫學應用學會淋巴瘤分會 常務委員

• 廣州抗癌協會血液腫瘤專業委員會 常務委員