歐陽取長教授點評PHILA研究：THPy方案全亞組人群獲益或改寫 HER2 陽性晚期乳腺癌一線治療格局

吡咯替尼為我國首個國產抗HER2治療的小分子TKI類創新藥，從藥物研發到臨床研究，始終因出色的臨床數據而備受關注。基于其優異的Ⅱ期研究數據，吡咯替尼通過國家藥監局快速審批并有條件上市。

而后PHENIX、PHOEBE兩項Ⅲ期臨床研究也進一步證實了吡咯替尼聯合卡培他濱在既往接受過曲妥珠單抗治療患者中的療效^[1,2]，從而奠定了吡咯替尼二線治療的標準地位。

作為Ⅱ期-Ⅲ期臨床研究的主要研究者之一，歐陽取長教授表示吡咯替尼能在一眾藥物中脫穎而出，與其在各項臨床研究中的優越表現密不可分。

由于上述研究中人群選擇高度貼合我國臨床現狀，且具有明確的循證醫學證據，區別于乳腺癌相關的國際指南，國內指南如《CSCO乳腺癌診療指南》^[3]及國家衛生健康委員會發布的《乳腺癌診療指南2022版》^[4]等均已將吡咯替尼納入其中，為我國HER2陽性晚期乳腺癌患者提供了更多選擇。

吡咯替尼已在過往大型研究中展現驚人實力，良好的治療效果使臨床方案探索的腳步從未停歇。本次ESMO年會中公布的PHILA研究，是一項吡咯替尼片聯合曲妥珠單抗和多西他賽對比安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的隨機、雙盲、平行對照、多中心的III期臨床研究，共納入590例受試患者。

研究結果顯示，吡咯替尼試驗組主要研究終點研究者評估mPFS達到24.3個月（24.3 vs. 10.4個月，HR=0.41）；次要研究終點獨立評審委員會評估mPFS可達33.0個月（33.0 vs.10.4個月，HR=0.35）；試驗組患者的ORR也優于對照組，分別為82.8% vs. 70.6%。

PHILA研究的優異成果無異于一道光，打開了HER2陽性乳腺癌晚期一線治療新局面，為沉寂已久的HER2陽性晚期乳腺癌治療帶來新希望。歐陽取長教授提到，PHILA研究中的THPy方案PFS數據是目前晚期一線抗HER2治療研究中最長的，表明此方案在HER2陽性晚期乳腺癌的治療中擁有巨大潛力。

在現有的國內乳腺癌臨床指南中，吡咯替尼與卡培他濱聯合方案是曲妥珠單抗治療失敗的患者的I級推薦，曲妥珠單抗治療敏感患者的II級推薦。基于目前PHILA研究的數據結果，歐陽取長教授認為THPy方案在符合HER2陽性晚期乳腺癌一線治療標準的人群中獲益顯著，有望成為一線治療新選擇，改變國內HER2陽性晚期乳腺癌的治療格局。

PHILA研究結果顯示吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽不僅在HER2陽性晚期乳腺癌整體人群中明顯獲益，在不同的亞組也同樣獲益。

激素受體狀態：

在PHILA研究中，不論激素受體狀態，吡咯替尼聯合組相比于對照組均顯示出PFS顯著獲益。除此之外，HR陽性/HER2陽性晚期乳腺癌的治療在臨床上備受關注，而在PHILA研究中，吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽治療HR陽性/HER2陽性患者也表現出一定優勢，為臨床治療提供新思路。

曲妥珠單抗經治：

NeoSphere、PEONY和APHINITY三項研究成果使THP成為了早期HER2陽性乳腺癌治療的金標準。隨著2018年曲妥珠單抗進入國家醫保目錄，臨床診療過程曲妥珠單抗經治耐藥愈發多見。而PHILA研究中曲妥珠單抗經治亞組尚未達到mPFS，提示吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽對比曲妥珠單抗聯合多西他賽的治療方式對曲妥珠單抗經治人群存在PFS獲益（HR=0.23），具有實際臨床意義。

伴內臟轉移：

內臟轉移是HER2陽性乳腺癌常見的不良預后因素。PHILA研究結果中同時伴有肺和肝轉移亞組，吡咯替尼聯合治療可顯著改善患者PFS（HR=0.35）。

作為我國首個國產1.1類抗HER2創新藥，吡咯替尼從藥物發現到上市獲批共歷時十年之久，可謂是真正的“十年磨一劍”。相較于其他抗HER2藥物，吡咯替尼存在兩大“先天優勢”，即中國原研與全中國人群研究。

一方面，吡咯替尼獲批上市打破了進口藥物壟斷，幫助更多臨床的HER2陽性晚期乳腺癌患者有藥物可及性，同時為推動乳腺癌領域學術進步貢獻出了中國力量。另一方面，吡咯替尼的各項大型研究中納入的患者均為中國患者，研究人群更加貼近國內的真實情況，為臨床決策提供更為實際可靠的研究證據。

歐陽取長教授表示吡咯替尼將會成為HER2陽性晚期乳腺癌治療一線治療強有力的“國之利器”。在臨床實踐中，對于符合人群特征的患者，吡咯替尼聯合曲妥珠單抗及化療的治療方式將會為晚期一線治療提供多一種選擇。

此外，歐陽取長教授也談及了實際應用吡咯替尼的體會和經驗：吡咯替尼聯合治療HER2陽性晚期乳腺癌患者，PFS顯著延長；另一方面，更長的用藥時間也為患者管理帶來了更大的挑戰，長期的、完善的應對措施尤為重要。在治療過程中，需持續關注藥物安全性，恰當處理腹瀉等不良反應，以增加患者治療依從性，發揮藥物良好的療效。