在爭論中前行——2022ESMO腎癌輔助治療進展速遞

前言

專家簡介

LBA4

CheckMate 914是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗，旨在評估納武利尤單抗（nivolumab）±伊匹木單抗（ipilimumab）對比安慰劑輔助治療接受根治性或部分腎切除術且有高復發風險的局部腎細胞癌（RCC）患者的療效和安全性。

該研究分為兩部分，part A為納武利尤單抗+伊匹木單抗 vs安慰劑，part B為納武利尤單抗+伊匹木單抗 vs 納武利尤單抗 vs 安慰劑。主要研究終點是BICR評估的無病生存期（DFS），次要研究終點包括總生存期（OS）和安全性。本次大會報道了part A的主要結果。

本研究共納入816名患者（NIVO+IPI組[n=405]、PBO組[n=411]），患者基線情況見下圖。中位隨訪37.0個月（范圍，15.4-58.0）。

LBA66

IMmotion010是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗，旨在評估阿替利珠單抗（atezolizumab）對比安慰劑治療腎切除術后中高危RCC患者的療效和安全性。主要研究終點是研究者評估的無病生存期（INV-DFS）。

LBA67

PROSPER研究是一項由美國國家癌癥研究所發起的隨機、非盲、III期研究，旨在評估與單獨手術的標準治療相比，在圍手術期使用納武利尤單抗（nivo）的療效與安全性。術后12周內被評估為“無疾病證據”的寡轉移患者允許入組。

試驗組患者于術前接受1個周期nivo新輔助治療（480mg，IV，q4 weeks），術后繼續接受9周期輔助治療。對照組僅手術，不采用安慰劑。主要研究終點為所有患者的無復發生存期（RFS）。次要研究終點包括腎透明細胞癌患者的RFS、總生存期（OS）和生活質量評估。

2017年2月至2021年6月期間，819名患者被隨機分配到圍手術期nivo組（n=404）或單純手術組（n=415）。患者入組及術后特征如下圖所示。

在安全性方面，治療相關不良事件發生率在試驗組和對照組間分別為93%和59%，≥3級不良事件發生率分別為33%和13%，因不良事件中斷治療在試驗組發生率為14%。

研究結論：本研究是第一項針對RCC的新輔助免疫治療III期研究，圍手術期應用納武利尤單抗并未改善高復發風險RCC患者的RFS，安全性與既往納武利尤單抗研究結果一致。

一直以來，手術是局部晚期腎癌的標準治療方式，但高危腎細胞癌患者術后仍面臨較高復發風險，因此在臨床中我們急需尋找有效的藥物治療方案作為手術的有機補充，降低疾病復發風險，延長生存。

在細胞因子和靶向藥物治療時代，僅舒尼替尼用于高危腎癌術后輔助治療的III期臨床研究獲得RFS獲益，但由于患者生活質量以及長期生存沒有獲益，并未獲得國內外專家的廣泛認可，而其它抗血管TKI用于腎癌術后輔助治療的III期研究均在OS獲益上折戟沉沙，并未獲得實質性突破。

免疫治療在晚期腎癌領域的布局一路高歌猛進，數項III期研究正在開展。2021年KEYNOTE564研究中期分析顯示帕博利珠單抗組DFS顯著獲益，成功為免疫治療在腎癌輔助治療階段的應用打響了第一槍，具有里程碑式的意義。其在近期公布的30個月的隨訪結果顯示DFS仍獲益顯著。2021年11月，FDA批準了帕博利珠單抗用于中高危及M1 NED腎細胞癌（RCC）患者術后的輔助治療。

但今年ESMO大會公布的三項腎癌輔助免疫治療的III期研究結果并不盡如人意，未能重復出KEYNOTE564的陽性結果。對于研究結果的差異，大會在針對這三項研究的討論中提出了幾點可能：

1. PD1/PD-L1抑制劑治療腎癌的療效差異：IMmotion010研究中，治療藥物選擇的是PD-L1抑制劑阿替利珠單抗，而在晚期腎癌一線治療中采用PD-L1抑制劑聯合方案的兩項III期研究（IMmotion151，JAVELIN Renal101）均未能獲得OS獲益，而應用PD1抑制劑的研究均大獲成功，這是否提示PD-L1抑制劑在腎癌治療的效果略遜于PD1抑制劑，而導致IMmotion010研究未能達到DFS獲益？

2. 是否納入M1 NED患者：從研究入組患者來看，CheckMate 914研究未像其它三項研究入組M1 NED患者，而從KEYNOTE564研究結果來看，該亞組較M0患者DFS獲益更顯著。

3. 雙免治療毒性可能影響患者依從性從而影響療效：CheckMate 914研究采用雙免治療方案，無疑會在一定程度上增加毒性，試驗組僅57%患者完成了完整的治療周期，這是否會對研究結果產生一定影響也值得深思。

4. 研究設計差異：針對PROSPER研究，疾病分期采用影像學分期，可能會導致有更多低風險患者納入。而且該研究為開放標簽，患者清晰地了解自己所接受的治療方案，會存在一定偏倚。按照研究規定，接受新輔助治療組患者如果后期未接受手術治療，會在D0時自動判定為疾病復發。研究中試驗組并非所有患者均接受了手術治療，而且有部分接受手術治療的患者會因手術并發癥延緩或者未接受納武利尤單抗輔助治療。

以上這些因素均會對DFS結果產生一定影響。

這三項LBA的公布使腎癌輔助免疫治療獲益再成謎，矛盾的數據提示該領域仍存在諸多未知，值得進一步分析探索。

KEYNOTE564 研究中明確了術后輔助免疫治療可顯著降低疾病復發風險，但目前OS數據仍不成熟，從目前的趨勢來看，生存獲益改善并不明顯，考慮原因可能是病灶切除術后本身即可極大緩解疾病負荷，帶來一定生存獲益，因此是否需要等待OS結果來決定診療方案亦是本屆大會爭論的熱點。

從我個人的觀點來看，輔助治療的選擇需要從患者獲益、安全性問題、成本問題等多維度考量和權衡，為患者提供可靠的藥物治療選擇。此外，如何有效篩選出適合接受輔助治療的優勢人群也是未來的研究熱點。

特殊病理類型篩選、有效的生物標志物預測及更精準的高危風險分層均可能幫助我們實現優勢人群的細化。相信隨著更多研究證據的產生和臨床實踐的積累，我們一定可以探索出更科學的輔助治療方案，為患者帶來更多獲益。