觀點：1A期肺癌到底要不要術后輔助治療？指南說的也許是錯誤的

（個人觀點，不能作為診斷治療依據，僅供感興趣的朋友同道參考）

前言：我們知道肺癌的預后最主要看分期，分期越早，治療效果越好；術后是否需要輔助治療，也主要看分期，分期越早越是不需要。2021年有出臺過一個術后輔助治療的指南。

告訴我們1A期肺癌術后輔助化療沒有獲益，所以目前普遍的、正確的觀點是1A期肺癌不需要術后輔助治療，只需隨訪；而1B期有高危因素的經多學科討論可以予以化療，EGFR陽性的建議奧悉替尼術后輔助靶向治療。

但現在有越來越多醫生也在重新審視這一觀點，難道1A期真的就不需要術后輔助治療嗎？那為什么仍只有75%的5年生存率？如何篩選出那些有較大復發轉移風險的1A期患者，對他們進行輔助治療是不是能改善預后？我個人是一直認為指南是滯后的，落后于臨床的需要求，有時候，突破指南也是需要的。今天我們來聊聊這個話題。

早期肺癌的五年生存率：

我們先來看不同分期肺癌的治療效果情況，我匯成下面的表格，以方便對比：

即使是1A期的早期肺癌仍只有77-92%或75%的5年生存率！這給了這個群體非常大的思想壓力。為什么早期肺癌的治療效果仍不夠如人意？

肺癌的TNM分期：

我們發現肺癌的分期主要基于三個方面，一是腫瘤大小，即T分期；二是淋巴結有無轉移，即N情況；三是有無遠處轉移，即M情況。有且只有這三個維度來確定最終的分期。具體是下面這樣的：

第八版的TNM分期表：

其中最新版的衛健委肺癌診療指南2022版關于T分期的描述是如下這樣的：

T 分期（原發腫瘤）

pTX：未發現原發腫瘤，或者通過痰細胞學或支氣管灌

洗發現癌細胞，但影像學及支氣管鏡無法發現。

pT0：無原發腫瘤的證據。

pTis：原位癌

pT1：腫瘤最大徑≤3cm，周圍包繞肺組織及臟層胸膜，

支氣管鏡見腫瘤侵及肺葉支氣管，未侵及主支氣管。

pT1mi：微浸潤性腺癌。

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pT1a：腫瘤最大徑≤1cm。

pT1b：腫瘤 1cm<最大徑≤2cm。

pT1c：腫瘤 2cm<最大徑≤3cm。

pT2：腫瘤 3cm<最大徑≤5cm；或者腫瘤侵犯主支氣管

（不常見的表淺擴散型腫瘤，不論體積大小，侵犯限于支氣

管壁時，雖可能侵犯主支氣管，仍為 T1），但未侵及隆突；

侵及臟層胸膜；有阻塞性肺炎或者部分或全肺肺不張。符合

以上任何 1 個條件即歸為 T2。

pT2a：腫瘤 3cm<最大徑≤4cm。

pT2b：腫瘤 4cm<最大徑≤5cm

pT3：腫瘤 5cm<最大徑≤7cm。或任何大小腫瘤直接侵犯

以下任何 1 個部位，包括：胸壁（包含肺上溝瘤）、膈神經、

心包；同一肺葉出現孤立性癌結節。符合以上任何 1 個條件

即歸為 T3。

pT4：腫瘤最大徑＞7cm; 無論大小，侵及以下任何 1 個

部位，包括：縱隔、心臟、大血管、隆突、喉返神經、主氣

管、食管、椎體、膈肌；同側不同肺葉內孤立癌結節。

我們今天不管其他T，只看T1和T2a。簡單的說在沒有淋巴結轉移與遠處轉移前提下，只要腫瘤小于等于3厘米就是T1N0M0，也就是1A期。我在意的主要是三點：一是磨玻璃或混合磨玻璃的T1與實性的T1能一樣嗎？二是直徑2.9厘米與3.1厘米有差別嗎？三是鱗癌與腺癌，腺癌中的不同亞型能一樣嗎？

早期肺癌術后輔助治療指南：

但是我們看Ⅰ~ⅢB期非小細胞肺癌完全切除術后輔助治療指南（2021版）的推薦：

只要1A期不管EGFR狀態都是推薦只需要術后隨訪。不需要術后輔助治療，包括化療或靶向治療。

（一）實性結節與磨玻璃結節是不一樣的

我在自己公眾號反復引用的這篇2021年6月份發表的文章帶來了磨玻璃結節表現的浸潤性腺癌IA期的5年術后無復發證據。

研究來自于上海市肺科醫院放射科。納入273例肺純磨玻璃結節患者，術后證實為浸潤性肺腺癌(IAC)。排除了術后病理為原位癌(AIS)和微浸潤腺癌(MIA)的患者。這些浸潤性腺癌，按照大小分為A組：10mm及以內；B組：>10－20mm；C組：>20－30mm；D組：>30mm。按直徑大小分為純磨玻璃結節為浸潤性腺癌的ABCD組：

術后的病理類型和預后為本文重點:術后ABCD四組均以貼壁型為主要病理類型，少量腺泡型及乳頭型，沒有不良的實體型和微乳頭型出現。而術后的5年復發率觀察發現，ABCD四組均無一例患者出現復發。

也就是說，這項研究中，磨玻璃表現的肺結節，直徑即使超過了30mm，而且術后病理為浸潤性腺癌，術后5年依然幾乎不會復發。總的來說，只要是純磨玻璃病灶，即使病理是浸潤性腺癌，甚至大于3厘米，仍有100%的5年生存率。

也就是說只要是磨玻璃結節，它的預后就非常好，如果它們與實性結節同被分期在1A時，由于它們即使浸潤性腺癌，仍有100%的5年生存率，那么國內統計的75%的5年生存率要么沒有把磨玻璃結節的放在里面（數據來源的年份，磨玻璃結節還不常見），要么被這些效果好的磨玻璃結節大大拉高了5年生存率，否則只統計的實性結節的1A期肺癌，遠期效果遠沒有統計的這么好。

（二）腺癌與鱗癌，以及腺癌中的不同亞型治療效果是不一樣的

1、實性為主但伴貼壁亞型的：下面這篇研究也是我在公眾號中反復拿來說事的，因為它能說明問題呀。上海胸科醫院醫療團隊在2022年發表在國際知名肺癌期刊<肺癌轉化研究（Transl Lung Cancer Res）>上的一篇文章，分析了上海胸科醫院2014.1到2016.8期間診治的肺癌患者。

納入接受手術切除、病理回報以腺泡/乳頭為主型肺腺癌（即中度侵襲性肺腺癌）、病理確證無淋巴結和無遠處轉移者（N0M0）、以及腫瘤最大經不足3cm者。最終，納入人群697例。

其中，記錄病理成分是否存在貼壁（Lepidic, Lep），微乳頭Micropapilary，MP）和實性成分（Solid，S）。MP/S-，指的是既沒有微乳頭成分，也沒有實性成分；MP/S+，指的是有微乳頭成分或有實性成分。

基于此，將整組患者劃分為4組：組1，沒有微乳頭或實性成分，有貼壁成分，記錄為MP/S-Lep+，有314例，占比45.0%；組2，沒有微乳頭或實性成分，也沒有貼壁成分，記錄為MP/S-Lep-，有144例，占比20.7%；組3，有微乳頭或實性成分，也有貼壁成分，記錄為MP/S+Lep+，有133例，占比19.1%；組4，有微乳頭或實性成分，沒有貼壁成分，記錄為MP/S+Lep-，有106例，占比15.2%。生存比較如下：

數據來源實際上相當于實性成分為主的1A期（T1）肺腺癌。我們仔細分析上面的表格數據，發現只要有磨玻璃成分（基本等同于貼壁亞型），有微乳頭或實性成分的，5年生存率也達96.6%,如果沒有微乳頭或實性成分，更是高達98.4%的5年生存率。也就是說實性為主的腺癌，只要有貼壁成分效果也就非常好。

2、高危亞型腺癌：2012年《JCO》發表了肺腺癌病理亞型對預后的影響，研究對487名I-IV期肺浸潤性腺癌患者進行了回顧性研究，所有患者均接受了手術治療。

結果表明， 乳頭、微乳頭和實體型患者預后較差，中位OS分別僅有48.9個月、44.9個月和58.1個月，遠遠差于腺泡和附壁型患者的67.3個月和78.5個月，隨后有大量的研究證實，含有實體和微乳頭的患者，即使其比例在5%左右，也足以對患者的預后造成影響。

也就是說腺癌亞型中的實性型與微乳頭（近年再加上復雜腺體）亞型惡性程度高，預后差，即使只有5%的占比，也明顯影響預后。

3、脈管侵犯與胸膜侵犯：既往研究表明，脈管侵犯(LVI) 和胸膜侵犯 (VPI) 是 I 期非小細胞肺癌 的危險因素。2018年上海胸科醫院在《lung cancer》發表了LVI和VPI對I期肺癌患者的預后影響。

回顧性分析了2633名術后病理分期是I期的肺癌患者。222 名病理診斷為LVI，836 名病理診斷為VPI。結果表明：與沒有LVI的患者相比，有LVI的患者的 5 年無復發生存率 (RFS) 和總生存率 (OS) 顯著降低（61.2% 對 82.0%，p < 0.001；73.3% 對 88.1%，p < 0.001）；存在VPI患者也出現了相同的結果（70.1% 對 85.9%，p < 0.001；82.3% 對 90.0%，p < 0.001）。

也就是說有脈管癌栓、胸膜侵犯的腺癌預后更差。

4、氣腔播散：2020年12月，<腫瘤學治療進展（Ther Adv Med Oncol）>上發表了一項研究，探討氣腔播散和輔助化療療效之間的關系。研究篩查了在2009-2013年間接受治療的肺癌患者，納入國內五個醫療中心醫療數據，并且是選擇接受手術的I期肺腺癌患者。

最終，有3346名患者入組，其中伴隨氣腔播散（STAS）者1082例，占比32.3%。整組患者，有1514名（45.2%）患者接受肺葉切除，1832名（54.8%）患者接受亞肺葉切除，其中術后輔助化療比例15.2%（n=509）。分析發現，貼壁生長為主型肺腺癌，超八層無氣腔播散（81.8%）。

氣腔播散顯示出強烈的預后影響：

#1 氣腔播散影響遠期生存：生存分析顯示，合并氣腔播散患者，復發更快、生存期更短。

#2 氣腔播散干擾手術治療效果：在手術方面，合并氣腔播散的IA期肺腺癌，接受亞肺葉切除者，效果更差。

#3 氣腔播散影響IB期肺腺癌的輔助化療效果：針對IB期患者，作者進行了分組分析：結果顯示，接受肺葉切除配合術后輔助化療的人群，遠期治療效果明顯好過其他分組人群。

#4 氣腔播散影響IA期肺腺癌的手術治療效果：針對IA期肺癌，氣腔播散影響手術治療效果。在無氣腔播散人群中，肺葉和亞肺葉切除對遠期療效無明顯影響。而在合并氣腔播散人群中，肺葉切除治療效果更好，相比亞肺葉切除，肺葉切除組死亡風險和復發風險均顯著下降50%。

#5 合并氣腔播散的IA期患者，輔助化療必要性：既然氣腔播散影響手術治療效果，那是不是要加上輔助化療？針對這個問題，作者開展了進一步的分組分析。

結果表明在合并氣腔播散且接受亞肺葉切除的人群中，輔助化療可以改善治療效果；在合并氣腔播散且接受肺葉切除的人群中，輔助化療對遠期治療效果無明顯改善。但，氣腔播散的影響，在毛玻璃肺癌和實性肺癌中，有所不同。

首先，氣腔播散更多見于影像學表現為實性結節的肺癌中。有作者做了一項meta分析，分析了影像學上的毛玻璃成分百分比與氣腔播散的關系，發現實性成分百分比越大，出現氣腔播散的可能性越高。在純實性結節中，有高達70%的患者會出現氣腔播散。肺結節實性成分百分比超50%時，出現STAS的風險會顯著增高2.95倍。

其次，氣腔播散對預后的不良影響似乎只有在實性結節才顯著。2020年刊載在<歐洲心胸外科雜志（EJCTS）>上刊載過一項回顧性研究。

作者回顧性分析了2011.1~2012.12期間在上海肺科醫院接受肺葉切除的I期肺腺癌患者的病史資料。最終，納入目標人群620例，其中氣腔播散（STAS）陽性人群167名，占比26.9%。其中，有145名出現在純實性結節中，占比86.8%。進一步分析發現，氣腔播散對預后的影響，只出現在實性結節中，而在毛玻璃人群失去意義。

5、鱗癌的生物學行為有別于傳統實性腺癌（多不是含貼壁的亞型），磨玻璃腺癌也有別于傳統腺癌：腺癌的不同亞型之間有區別，我們前文已經有相關敘述。其實鱗癌腺癌不分同樣是會帶來預后判斷的偏差的。臨床中我們發現許多長得很大的鱗癌，但卻淋巴結均沒有轉移，也沒有遠處轉移，手術切除效果驚人的好，比如下面這些例子：

上圖這個病例是2015年3月份開的，病人當時43歲，檢查發現左下肺巨大占位，直徑達10厘米，幾乎占了整個下葉，旁邊只有少許肺組織了。做了左肺下葉切除，至今已經整7年!每次復查都沒有腫瘤復發或轉移情況。病理示鱗癌。

上圖這個病人是2019年1月份開的，因為腹痛到其他科室看病，檢查后開始以為是左側大量胸腔積液，請我會診后我感覺胸水中有實性巨大占位，約有12-13厘米許，經過增強CT確定是左下肺巨大占位，根本已經沒有空隙了，術中發現腫瘤侵犯膈肌，還切了部分膈肌。現在術后已經3年多了，沒有復發或轉移情況。術后病理：鱗癌。

上面這個病例是2018年4月份的，男性，55歲，右下葉鱗癌，影響到下葉開口，做了中下葉切除。腫瘤及其導致的阻塞性肺不張，病灶約有8厘米許。到目前已經4年多了仍未見確切復發或轉移。

上圖是男性，60歲，左下肺鱗癌，大概在6-8厘米左右，做了左下葉切除，到現在已經5年了，復查均沒有腫瘤復發或轉移情況。

上例是72歲男性，同樣是左肺下葉鱗癌，長徑沒有測量，但估計在6-8厘米左右，腫瘤部分約5-6厘米，無端部分肺不張。也是做了手術，已經5年多了。

可見這么些巨大的腫瘤，經過我們努力予以手術切除，術后都獲得滿意的生存，他們都是鱗癌，雖然巨大但發現時沒有遠處轉移，也沒有淋巴結轉移。反而手術切除的預后多是非常的好。

腺癌如果實性，長這么大，早轉移了，沒有手術機會了。所以鱗癌與腺癌也是不一樣的，分期時將它們都統一分為非小細胞肺癌，都按T、N、M三個方面來評估，可能并不能非常精準的指導臨床。

（三）多少厘米為界區分T大小，是人為制定的，其實不能精準反應腫瘤的生物學行為

1、我沒有看相關的文章，但我一直認為我們平常講的磨玻璃結節8毫米以下風險小，8毫米以上危險大些，難道7毫米與9毫米會有本質的不同？主要還是看磨玻璃結節的密度以及有無血管征、毛刺、分葉或胸膜牽拉等惡性征象。

2、亞肺葉切除與肺葉切除的研究多以2厘米為界，難道1.9厘米的能亞肺葉切，而2.1厘米的就不行？這時候其實主要是應該看有無磨玻璃成分，或病理亞型上有無貼壁亞型，因為有貼壁就效果好得多。

3、T1與T2的分界限是3厘米，難道2.9厘米與3.1厘米有質的區別？顯然同樣不是的！這時候更要緊的是鱗癌還是腺癌、腺癌的病理亞型是什么。

那么，化療對1A期的肺癌到底有沒有效果？

這里引用《鄭正有詞》公眾號中的部分內容來說明這個問題：2020年6月，<胸部腫瘤外科（ASO）>上發表了一項研究，探討IA期肺腺癌中微乳頭成分百分比和輔助化療療效之間的關系。

作者從齊魯醫院胸外科中篩選了152名病理證實微乳頭成分為主型IA期肺腺癌。所有患者接受肺葉切除術。其中，73名接受術后輔助化療，而79名未接受術后輔助化療。比較發現，接受術后輔助化療，帶來了更好的總生存時間，并延緩復發。

即便在校正其他預后因素影響后，術后化療對預后的影響依然顯著：接受術后化療，可以把復發風險降低55%，可以把死亡風險降低51%。

個人想法：

既然人為制定的大小分界并不是決定性的（T1的2.9厘米與T2的3.1厘米其實沒有區別）、更重要的不同的病理類型和病理亞型（鱗癌或腺癌，腺癌中的貼壁型、腺泡型、乳頭型以及微乳頭、實性型或復雜腺體等不同亞型），還有相關的高危因素（胸膜侵犯、脈管侵犯以及氣腔播散），那么更為合理的對于1A期肺癌是否給予術后輔助治療的依據就應該包含這些因素，而不僅僅是腫瘤大小T分期一個因素（N0與M0）。不用循征學依據，我們來猜想一下，是不是可以按下面這張表格來推薦：

結束語：

隨著肺癌疾病譜的變化以及病理診斷學的發展，傳統的肺癌分期其實已對在一定程度上與臨床需要脫節，但指南或分期的更改必要循證學依據的研究來支持，而腫瘤的治療效果、隨訪時間，尤其是早期肺癌的話，本身效果比較好，需要更長時間的隨訪才能有結果，以致不能及時進行更新。

個人一直認為回顧性的分析同樣非常有意義，如果我們以人為本，從怎樣最有利于患者的角度出發，經過充分的溝通，取得患方的理解，而且真心是為了患者的利益考慮，尤其是大醫院的大咖們是需要突破指南的，出可以鼓勵患者進入臨床研究。

但我們在擴大1A期術后輔助治療適應證的同時，更要警惕對1A期肺癌以及多發磨玻璃結節肺癌和部分1B期肺癌的過度治療問題。以后有機會我們再討論另一個極端：臨床也是相當普遍存在的對1A期患者的過度治療。

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