新靶點！FGFR抑制劑在腫瘤領域的全球首項隨機對照研究結果公布

目前，HER2陰性的晚期胃癌或胃食管交界處癌（GC/GEJC）患者預后普遍較差，尋找新靶點及新的靶向治療藥物是改善這類患者生存的重要突破口。Bemarituzumab是一種重組、無糖基化、人源化的IgG1單克隆抗體，以成纖維細胞生長因子受體2亞型IIb（FGFR2b）為靶點，可與5-FU+LV+奧沙利鉑（mFOLFOX6）聯合用藥治療FGFR2b過表達型腫瘤。

近日，Lancet Oncology（IF：54.433）刊登了一項由南京中醫藥大學金陵醫院秦叔逵教授等學者參與的Ⅱ期隨機試驗FIGHT研究，試驗對bemarituzumab在FGFR2b過表達型GC/GEJC患者中的應用進行了評估，醫脈通整理如下。

研究背景

GC是全球第五大常見癌癥，同時位居癌癥死亡原因的第四位。GC/GEJC的治療目前已獲得長足的發展，但對于HER2陰性GC/GEJC，高達80%～85%的患者中位總生存期（OS）僅12～14個月。在對新靶點的探索過程中，FGFR2靶點是目前眾多有希望的選擇之一，部分研究表明，FGFR2基因以及FGFR2b的過表達與GC/GEJC患者的不良預后有關。

一項Ⅰ期單藥研究表明，在28例FGFR2基因擴增和FGFR2b過表達的化療難治性GC患者中，bemarituzumab可實現18%的客觀緩解。基于此，研究者設計了FIGHT試驗，以評估bemarituzumab聯合mFOLFOX6作為FGFR2b過表達型晚期GC/GEJC患者一線治療的療效和安全性。

研究方法

本研究是一項Ⅱ期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入標準為存在FGFR2基因擴增或FGFR2b過表達的不可切除或轉移性GC/GEJC成年患者，患者的ECOG評分需為0或1分、預期壽命至少3個月，且既往未接受任何針對轉移性或不可切除疾病的化療。

所有患者隨機（1:1）分配至bemarituzumab組（bemarituzumab 15 mg/kg，q2w，在第1周期的第8天額外進行一次7.5 mg/kg的給藥；聯合奧沙利鉑85 mg/m2+LV 400mg/m2+5-FU 400 mg/m2靜推繼以2400 mg/m2持續輸注46小時）或安慰劑組（安慰劑聯合mFOLFOX6方案）接受治療。研究的主要終點為無進展生存期（PFS），次要終點為OS、客觀緩解率（ORR）及安全性等。

研究結果

如圖1，2017年11月14日至2020年5月8日，研究共納入155例患者（bemarituzumab組77例，安慰劑組78例），其中女性44例，男性111例，患者的中位年齡為60.0歲。149例（96%）患者存在FGFR2b過表達，26例（17%）患者存在FGFR2擴增，20例（13%）患者同時存在FGFR2b過表達和FGFR2擴增。

圖1 患者的入組情況

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PFS分析

如圖2A，bemarituzumab組的中位PFS為9.5個月（95%CI 7.3-12.9），安慰劑組的中位PFS為7.4個月，差異無統計學意義（HR=0.68，95%CI 0.44-1.04，P=0.073）。預設的亞組分析顯示，對于至少5%的腫瘤細胞存在FGFR2b過表達的患者（n=118），bemarituzumab組和安慰劑組患者的中位PFS分別為10.2個月和7.3個月；對于至少10%的腫瘤細胞存在FGFR2b過表達的患者（n=118），bemarituzumab組和安慰劑組患者的中位PFS分別為14.1個月和7.3個月，如圖2B所示。

圖2 患者的PFS分析

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次要終點分析

如圖3A，bemarituzumab組的中位OS未達到，安慰劑組中位OS為12.9個月，差異存在統計學意義（HR=0.58，95%CI 0.35-0.95，P=0.027）。預設的亞組分析顯示，這一差異在FGFR2b過表達亞組中隨過表達細胞比例的增加而更為顯著，如圖3B所示。經更長時間的隨訪后，bemarituzumab組的中位OS為19.2個月，安慰劑組為13.5個月（HR=0.60，95%CI 0.38-0.94）。

圖3 患者的OS分析

Bemarituzumab組的ORR為47%（95%CI 35%-59%），安慰劑組的ORR為33%（95%CI 23%-45%）。Bemarituzumab組的中位緩解持續時間（DOR）為12.2個月（95% CI 5.5-15.6），安慰劑組中位DOR為7.1個月（95% CI 4.3-11.7）。

安全性分析顯示，bemarituzumab組和安慰劑組的常見≥3級不良事件包括中性粒細胞計數下降（30% vs. 35%）、角膜不良事件（24% vs. 0）、中性粒細胞減少（13% vs.9%）、口腔炎（9% vs.1%）和貧血（8% vs. 13%），bemarituzumab組和安慰劑組分別有32%和36%的患者發生嚴重治療不良事件。對于研究者重點關注的任意級別角膜不良事件，bemarituzumab組和安慰劑組的發生率分別為67%和10%。bemarituzumab組發生三例治療相關死亡，安慰劑組無治療相關死亡。

研究結論

本試驗是全球首個在腫瘤領域探索FGFR抑制劑有效性和安全性的隨機對照試驗，盡管該研究未達到主要的PFS終點，但OS分析、ORR分析以及預設的亞組分析均提示，bemarituzumab聯合mFOLFOX6或可改善HER2陰性FGFR2過表達型GC/GEJC患者的預后，目前FORTITUDE-101和FORTITUDE-102等研究正在評估該藥物的進一步應用，期待其成果可以為GC/GEJC患者帶來更多的治療選擇。

參考文獻：

Zev A Wainberg, Peter C Enzinger, Yoon-Koo Kang, et al.Bemaritumab in patients with FGFR2b-selected gastric or gastro-oeaophageal junction adenocarcinoma(FIGHT):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 2 study.The Lancet Oncology October 13,2022. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00603-9