癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網復發轉移性胃腸間質瘤（GIST）的預后較差，靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是主要治療手段，但隨著治療線數的增加，突變越來越復雜，耐藥成為無法回避的問題。直至廣泛針對各種原發和繼發基因突變的廣譜 TKI瑞派替尼的出現，才打破了這一耐藥困局，為GIST耐藥后的治療提供新的思路與選擇。本期醫脈通邀請浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院錢浩然教授團隊分享了一例胃GIST伴肝轉移患者多次耐藥后使用瑞派替尼四線治療獲得最佳療效達到部分緩解（PR）的經典病例。
林天宇醫師
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主治醫師，醫學博士
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浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院普外科
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浙江大學微創外科研究所
患者，男，56歲。2019年3月，因“消化道出血”于當地醫院就診。
輔助檢查：
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CT懷疑胃GIST，與脾臟關系密切，伴肝轉移。
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穿刺后病理提示GIST，基因檢測為KIT exon11 557-558缺失性突變。
臨床診斷：
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胃GIST，伴肝轉移。
外院治療經過：
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2019年3月，確診后予伊馬替尼400mg口服，無明顯毒副作用，腫瘤最好治療效果為PR。
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2021年1月，當地醫院計劃給患者進行減瘤手術，行腹腔鏡探查，術中判斷“胃原發腫瘤切除有危險”，未進行處理。
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2021年2月，患者因“小腸系膜上病灶出血”，行“開腹部分腸段切除術”。基因檢測為KIT exon11 557-558缺失和exon 13 V654A突變。因KIT外顯子13突變對伊馬替尼不敏感，遂于3月份改用舒尼替尼 37.5mg口服。舒尼替尼治療前，CT示胃底巨大腫塊（80*57mm），肝臟及腹腔多發轉移；用藥2個月后復查CT顯示胃底GIST縮小，肝臟及腹腔多發轉移均有所縮小。
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2021年6月，患者因“不全性腸梗阻”住院。予禁食、補液等對癥支持治療，癥狀緩解。同期復查CT示胃底GIST，肝臟與腹腔多發轉移，部分增大部分減小。
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2021年6月29日，排除手術禁忌，行“腹腔鏡探查+中轉剖腹+胃原發病灶切除術（胃楔形切除）+腹腔轉移病灶切除術+腸粘連松解術 ”。術中見：腹腔內廣泛粘連，胃底大彎側可及直徑約5cm外生性腫塊，與左肝外葉及膈肌粘連明顯，大網膜、腸系膜可及多枚結節。術后出現IV度白細胞計數和中性粒細胞計數的降低，伴高熱。抗感染治療后好轉。術后病理檢測：GIST，腫瘤大小7.5*6*4cm，核分裂像18個/5mm2。免疫組化：CD117（+）、DOG1（+）、SDHB（+）、CD34（+）、Ki-67（40%+）。基因檢測：KIT 11外顯子557-558缺失性突變和KIT 17外顯子N822K突變。
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2021年10月，即舒尼替尼治療7個月，復查CT示腹腔及肝臟多發轉移，較前進展，提示腫瘤復發，遂換用瑞戈非尼治療，之后定期復查。
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瑞戈非尼治療7個月后，2022年4月，復查CT示腹腔及肝臟多發轉移，較前進展，提示腫瘤再次復發，遂換用四線瑞派替尼治療。
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瑞派替尼治療2個月后，CT示腹腔及肝臟多發轉移，較前縮小，獲得PR。治療5個月后，即2022年9月，CT示腹腔及肝臟多發轉移，較前部分縮小，療效評估為疾病穩定（SD）。
圖1 瑞派替尼治療前和治療后2個月CT檢查結果（療效評估PR）
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2022年12月，復查CT示：胃壁、小腸、左肝部分術后，腹膜、網膜及肝多發轉移，較2022-09-23片部分轉移灶稍縮小，右肝Ⅶ段部分病灶增大。排除禁忌后，行CT引導放射性粒子植入，術后繼續瑞派替尼口服。
圖2 初次植入放射性粒子后的CT檢查結果
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2023年3月，瑞派替尼治療11個月，復查CT示：右肝VII段較大結節粒子植入術后改變，余較前片2022-12-16大致相仿，盆腔內少許積液新發。2023年5月，CT復查發現，右肝VII段較大結節粒子植入術后改變，較前片2023-03-01肝方葉轉移灶明顯增大，余部分轉移灶略縮小。遂于2023年6月，排除禁忌后再次行CT引導放射性粒子植入，術后繼續瑞派替尼口服。
圖3 再次植入放射性粒子后的CT檢查結果
診療過程總結：
圖4 患者治療經過
浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院
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普外科主任醫師
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中國醫師協會外科醫師分會胃腸間質瘤專家委員會委員
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中國抗癌學會胃腸間質瘤專業委員會委員
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CSCO-GIST專家委員會委員
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浙江省抗癌學會胃腸道間質瘤專業委員會委員
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浙江省醫學會腸內腸外營養學分會消化病及營養支持學組委員
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浙江省數理醫學會胃癌專業委員會委員
眾所周知，伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞派替尼是目前復發轉移性GIST的標準四線治療靶向藥物。該患者最初即診斷為胃GIST伴肝轉移，KIT外顯子11突變，遂給予伊馬替尼一線治療；后續繼發KIT外顯子13突變，因KIT外顯子13突變對伊馬替尼不敏感，于是換用舒尼替尼二線治療，并在舒尼替尼治療過程中行減瘤手術，術后基因檢測發現又繼發KIT外顯子17突變，這體現出了復發轉移性GIST的時空異質性。已知舒尼替尼對KIT外顯子17/18基因突變的療效不佳，不出所料，患者不久后疾病復發，換用三線瑞戈非尼治療，但效果仍不盡人意，治療7個月后疾病再次進展。總體而言，本例患者從首診到多線耐藥的時間不長，約3年左右。此時，突破當前耐藥困局、延長患者生存迫在眉睫。
提到突破耐藥，就不得不提瑞派替尼，它是一種專為克服耐藥而研的新型開關控制抑制劑，可通過獨特的雙重作用機制來調節激酶開關和活化環，從而廣泛抑制KIT和PDGFRA激酶的各種原發突變和繼發耐藥突變1。瑞派替尼也是目前首個且唯一獲批的GIST四線治療藥物。在Ⅲ期INVICTUS研究2中，瑞派替尼用于晚期GIST的四線或以上治療較安慰劑顯著改善無進展生存（PFS，6.3個月 vs 1.0個月），延長患者中位總生存（OS，15.1個月 vs 6.6個月），顯著降低85%的疾病進展或者死亡風險（HR=0.15，p<0.0001）。根據近日ASCO 2023年會公布的瑞派替尼四線中國橋接研究3數據顯示，瑞派替尼在中國GIST患者中的臨床獲益和安全性特征均與全球III期INVICTUS研究結果一致：瑞派替尼中位PFS為6.44個月，降低疾病進展風險，客觀緩解率（ORR）為21.1%，縮小靶病灶；晚期四線及以上GIST患者接受瑞派替尼治療，長期數據顯示中位OS為25.56個月。
此例患者在多次耐藥后接受瑞派替尼治療，病灶持續縮小，僅用藥2個月就獲得PR，治療5個月，療效評估SD。后續結合放射性粒子植入，肝轉移也得到較好的控制，提示放射性粒子植入對于肝轉移病灶是一種可靠的治療手段，不過尚需更多的臨床樣本的支持。
其實不僅四線治療，瑞派替尼在二線治療中亦獲益匪淺，堪比舒尼替尼，甚至在KIT外顯子11亞組患者中，瑞派替尼的PFS數值較舒尼替尼更長（8.3個月 vs 7.0個月），ORR更高（23.9% vs. 14.6%，名義上的P=0.03）?。由此可見，瑞派替尼在KIT外顯子11突變GIST患者中的療效較舒尼替尼可能更具優勢。本例患者KIT外顯子11突變持續存在，后線應用瑞派替尼仍能獲得較好結局，若能夠早期應用進行精準化的治療，或許能夠帶來更大獲益。目前2022年CSCO GIST指南已將瑞派替尼納入二線治療推薦用藥，期待其二線治療適應證早日獲批，造福更多GIST患者。
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