2020文獻快遞：APOBEC3B修飾—腫瘤疫苗新思路

目前認為腫瘤細胞的高突變負荷與腫瘤免疫治療，尤其是免疫檢查點阻斷劑（ICB）的治療獲益密切相關。無論是腫瘤的驅動突變（driver mutation）還是非驅動突變（passenger mutation）產生了新表位，都有可能激活尚未被耐受的T細胞，引發殺傷腫瘤的T細胞反應。然而有些腫瘤本身就是突變負荷低的“冷”腫瘤，如何增加其突變負荷成為對免疫治療敏感的“熱”腫瘤成了好多免疫學專家探索的方向。

除了外源性的損傷可以導致基因突變，如放療和化療。能內源性驅動基因突變的APOBEC3蛋白（胞苷脫氨酶）進入了大家的視野。美國梅奧診所的團隊在小鼠實驗證明APOBEC3蛋白過表達的腫瘤全細胞疫苗療效更好，且后續搭配ICB能使小鼠的腫瘤完全持續的消退。成果發表在2020年的《Nature Communications》上[1]。

該團隊通過慢病毒轉染構建了APOBEC3B過表達（APOBEC3BACTIVE）和不表達（APOBEC3BINACTIVE）的兩種小鼠B16黑色素瘤細胞系，并能在小鼠皮下穩定成瘤。雖然APOBEC3BACTIVE促使小鼠的黑色素瘤耐受小分子靶向治療，但它也顯著增強了腫瘤對CTLA-4抗體治療的敏感性。采用APOBEC3BACTIVE的腫瘤細胞裂解物制備全細胞疫苗，相較于APOBEC3BINACTIVE，能顯著抑制腫瘤生長和延長小鼠生存期。后續聯合ICB可以使小鼠的腫瘤完全消退。

圖1：APOBEC3BACTIVE全細胞疫苗聯合ICB治療小鼠黑色素瘤

APOBEC3B誘導的突變可不斷產生新表位，這些表位激活的T細胞對親代、無APOBEC3B修飾的腫瘤也有殺傷作用，ICB能顯著增強這個殺傷作用。

圖2：APOBEC3B誘導腫瘤細胞產生新表位

該團隊也進行了臨床轉化的初步探索，人類的腫瘤細胞系體外用APOBEC3B轉染修飾后，更易被T細胞識別。

圖3：人源APOBEC3BACTIVE全細胞疫苗體外激活人源T細胞

思考：該團隊稱這個療法為異質表位激活療法（heteroclitic epitope activated therapy, HEAT）。由于APOBEC3B是腫瘤基因組多樣性的驅動因素，其過度表達可能有兩個治療上相反的結果：一方面，驅動基因的突變可能會產生更具攻擊性的克隆，使腫瘤更能耐受一般藥物治療。另一方面，APOBEC3B誘導的突變可能會產生新的免疫原性強的表位，啟動T細胞抗腫瘤免疫反應。數據顯示APOBEC3B表達升高確實與腫瘤浸潤淋巴細胞比例增加有關。該團隊認為APOBEC3B修飾帶來的免疫治療上的獲益完全可以彌補對傳統療法耐受帶來的后果。這一療法為突變負荷低的腫瘤類型帶來了免疫治療獲益的希望。

撰寫：褚雁鴻（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心 博士研究生）

審校：劉寶瑞（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心 主任醫師 博導）

[1] Christopher B, et al. APOBEC3B-mediated corruption of the tumor cell immunopeptidome induces heteroclitic neoepitopes for cancer immunotherapy. NATURE COMMUNICATIONS | (2020) 11:790.

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