免疫治療耐藥怎么辦？藥不能停，超8成患者仍獲益！

免疫治療自誕生以來，就有一個不可忽視的缺點——有效率低。以最早應用免疫治療的黑色素瘤為例，臨床試驗中的客觀緩解率普遍在42%~45%左右，真實世界中大約17.2%~51.6%，疾病控制率也很難超過70%[1]。

然而，那些“治療無效”腫瘤進展的患者，免疫治療是真的無效嗎？要知道腫瘤緩解、穩定和進展的標準都是根據以前化療時代的經驗確定的，這一標準是否在免疫治療中適用呢？

最近，有人分析了K藥多項臨床試驗中，在腫瘤進展后選擇繼續治療的患者的數據[2]。

總體來說進展后繼續免疫治療依然有效，最佳療效優于停藥患者。依癌種不同，繼續用藥的患者有8.9%~24.4%的腫瘤能較進展時縮小30%以上，只有不到20%的患者會出現原有病灶的繼續生長。

腫瘤進展有兩種情況，一是原有病灶增大，二是出現新的病灶。但無論哪種，對癌癥患者來說都是個壞消息，因為這往往意味著腫瘤已經對原先的治療方案耐藥，需要停藥更換新的治療方案。

不過免疫治療的作用機制與化療和靶向治療完全不同，并非藥物去之間殺傷癌細胞。在免疫治療中可以觀察到腫瘤先穩定或進展，而后又開始縮小乃至實現緩解的現象，甚至新病灶的生長可以同時伴隨整體腫瘤負荷的減輕[3]。免疫治療中的腫瘤進展是否也意味著腫瘤耐藥，需要停藥更換方案？

研究設計

基于以上種種原因，免疫治療的臨床試驗大多允許患者在進展后繼續用藥。

最近，K藥的生產商默克公司就聯合多家醫院，對K藥的KEYNOTE系列臨床研究中，在腫瘤進展后繼續用藥的799名患者進行了分析，涉及黑色素瘤、非小細胞肺癌、胃癌等6個不同癌種。

總體來說，繼續免疫治療的各癌種患者中，有8.9%~24.4%不等出現了目標病灶有臨床意義的縮小（≥30%），0.9%~9.8%實現客觀緩解，只有8.8%~18.4%的患者出現目標病灶有臨床意義的增長（≥20%）。大多數的腫瘤進展都是出現新病灶造成的。

換句話說，在免疫治療后腫瘤進展的患者中，有8成以上可以從繼續免疫治療中獲益！

根據進展后的總體最佳緩解狀況瀑布圖，研究人員將這些患者分成了三大類，并給出了相應的治療建議：

01、瀑布圖左側是繼續治療效果不佳的患者，可能受益于更換治療方案；

02、瀑布圖中間是繼續治療可以控制部分病灶的患者，可能受益于維持免疫治療，并聯合應用其它新療法；

03、瀑布圖右側是繼續治療效果很好的患者，可能適合繼續單獨使用免疫治療。

接下來研究人員計劃進行更多的研究，來找出在腫瘤進展后，判斷患者屬于以上哪一類的標志物，進而確定哪些患者能從繼續治療中獲益。

另外，這一結果也意味著，針對免疫耐藥患者的聯合治療臨床試驗中，出現的療效并不一定來自于聯合應用的新藥，也有可能來自免疫治療的持續使用。對這些臨床試驗結果的解讀或許也要更加慎重。

參考文獻：

[1]. Routy B, Lenehan J G, Miller Jr W H, et al. Fecal microbiota transplantation plus anti-PD-1 immunotherapy in advanced melanoma: a phase I trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-12.

[2]. Topp B G, Channavazzala M, Mayawala K, et al. Tumor dynamics in patients with solid tumors treated with pembrolizumab beyond disease progression[J]. Cancer Cell, 2023, 41(9): 1680-1688. e2.

[3]. Wolchok J D, Hoos A, O'Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria[J]. Clinical cancer research, 2009, 15(23): 7412-7420.

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