肺癌最燃三大新方案剖析，譜寫靶向治療新高度

在今年ASCO大會上報道了三項肺癌靶向治療重磅研究結果，今天給大家報道中外專家對這些研究的精辟見解。

8月8日，ASCO Direct? China第五期會議以線上模式進行，討論主題為非小細胞肺癌（NSCLC）的分子靶向治療。該會議是世易醫健獲得美國臨床腫瘤學會（ASCO）大中華區官方授權并組織的一系列2020 ASCO Direct?品牌網絡會議之一。在本期會議上，中外專家針對2020 ASCO年會三大重磅NSCLC靶向藥研究進行了熱烈討論，對此，醫學界腫瘤頻道有幸邀請到大會主席北京醫院李琳教授和特邀嘉賓上海交通大學附屬胸科醫院儲天晴教授點評會議內容，將國際最前沿的肺癌靶向治療資訊分享給讀者。

會議截圖

一、奧希替尼將疾病復發率降低83%，開啟EGFR輔助治療之路

▍研究介紹

在本次會議中，耶魯大學腫瘤中心Roy Herbst教授首先分享了今年ASCO大會上引起全球專家廣泛關注的Roy Herbst教授表示，研究結果非常令他感到驚訝。數據顯示，在II-IIIA期患者中，與安慰劑相比，奧希替尼組顯著延長了中位無疾病生存期（DFS）（未達到 vs 20.4個月，P＜0.0001），降低了83%的疾病復發或死亡風險（HR 0.17），達到了主要研究終點。DFS曲線很早就已經區分開來，奧希替尼組的1年和2年DFS率都顯著高于安慰劑組（97% vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率更是提高了超過50%（80% vs 28%）。。在這項III期雙盲臨床試驗中納入了經完全手術切除的IB-IIIA期EGFR突變（19del/L858R）NSCLC患者，無論既往有無接受過術后輔助化療均可入組。患者入組后隨機接受第三代EGFR酪氨酸酶抑制劑（TKI）奧希替尼或安慰劑治療。兩組各納入了64%的亞裔患者，其中既往接受過輔助化療的患者各占55%和56%。

圖1 ADAURA研究設計

Roy Herbst教授表示，研究結果非常令他感到驚訝。數據顯示，在II-IIIA期患者中，與安慰劑相比，奧希替尼組顯著延長了中位無疾病生存期（DFS）（未達到 vs 20.4個月，P＜0.0001），降低了83%的疾病復發或死亡風險（HR 0.17），達到了主要研究終點。DFS曲線很早就已經區分開來，奧希替尼組的1年和2年DFS率都顯著高于安慰劑組（97% vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率更是提高了超過50%（80% vs 28%）。

圖2 ADAURA研究主要研究終點

此外，在總人群中（IB-IIIA期），奧希替尼組的中位DFS同樣顯著優于安慰劑組（未達到 vs 28.1個月，HR 0.21，P＜0.0001）。兩組的1、2和3年DFS率分別為97% vs 69%、89% vs 53%和79% vs 41%。在各個亞組分析中，奧希替尼輔助治療都可以獲益。奧希替尼的安全性優異，大部分的不良事件（AE）均為輕度的1-2級，3級及以上AE發生率低（與治療相關的只有10%）。

▍專家解讀：大成功的前方還有更多的未知

李琳教授表示：“IB期NSCLC術后幾乎有一半的患者在五年內會復發，IIIA期更是接近75%患者會出現復發，整體復發比例高，這也是做術后輔助治療的必要性所在。多年來，我們一直以化療作為術后輔助手段，但獲益人群比例只有約5%，并不令人滿意。較早前，將靶向治療運用到輔助治療的國內研究有CTONG 1104和EVAN試驗，與國內研究相比，ADAURA研究納入更早期（包括IB和II期）的NSCLC人群，對照模式并非與化療頭對頭比較，而是在化療/不化療后序貫TKI與安慰劑對比。結果顯示，奧希替尼將總人群的HR降到0.21，再把相對早期的IB患者去掉后HR達到0.17，這是非常驚艷的結果，而且無論有無接受過輔助化療都能獲益。DFS顯著性的優勢已經讓美國食品藥品監督管理局（FDA）授予奧希替尼輔助治療‘突破性療法’資格。另外，相比一代EGFR-TKI，我們看到三代EGFR-TKI輔助治療的數據更優，原因可能與藥物本身的療效更佳或選擇的人群有關。”

ADAURA研究的成功為早期EGFR突變早期NSCLC患者帶來更優化的治療策略，也為肺癌診療提供開拓性治療思路和擴大新藥運用范疇，但是也延伸出更多需要探討的問題，儲天晴教授提到了以下四點：

①該研究主要終點為DFS，并非總生存（OS），DFS獲益能否轉化成生存延長還需證實。在今年ASCO大會報道的CTONG 1104研究結果中，EGFR-TKI輔助治療的OS并未展現出顯著性的獲益優勢，可能受到患者后線治療中許多因素的影響。

②與既往研究不同，ADAURA研究輔助治療時間為3年（既往多為2年），因此在沒有靶病灶的早期患者中，EGFR-TKI的用藥維持時間應該為多久有待探索。

③在較早期的IB期患者中就給予EGFR-TKI，服用的時間相對更長，所承擔的費用、不良反應與療效之間的性價比如何，這也是國內醫生關注的一點。

④ADAURA研究中入組患者并非都需要進行標準輔助化療，因此EGFR突變患者能否實現“去化療”、只用TKI輔助治療，還有待進一步研究去探索。

二、EGFR一線“開腦洞”方案誕生，雙TKI或可直接克服耐藥

▍研究介紹

緊接著，丹娜法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）Julia Rotow教授報道了一項使用奧希替尼+吉非替尼雙TKI治療一線治療晚期NSCLC的研究結果。無論是一線使用第三代或一代EGFR-TKI單藥治療，耐藥后分別有可能出現C797S、T790M繼發性的EGFR通路突變。由于奧希替尼可抑制T790M突變，吉非替尼可抑制C797S突變，對此通過臨床前研究顯示，將兩個TKI合并使用可以做到抑制EGFR通路繼發性突變，從而有望延緩耐藥，延長無進展生存期（PFS）。

圖3 雙EGFR-TKI研究設計

該I/II期研究納入了27例未經治的EGFR突變晚期NSCLC患者，一線使用奧希替尼聯合吉非替尼治療。結果顯示，3級治療相關AE發生率為29.6%，未出現4/5級治療相關AE。總人群的客觀緩解率（ORR）為88.9%，疾病控制率（DCR）為100%。

在17例可測量基線血漿EGFR等位基因片段（AF）的患者中，治療兩周后的AF值明顯降低，EGFR突變幾乎達到了完全清除。中位PFS未達到，預估值為22.5個月，要優于奧希替尼既往單藥的數據（18.9個月）。此外，對于疾病進展的患者，未發現EGFR靶點的二次突變，也未發現有組織學轉化。

圖4 雙EGFR-TKI治療后血清EGFR清除情況

▍專家解讀：這么猛的方案，人群篩選很關鍵

儲天晴教授認為這項研究讓人眼前一亮。“由于一代和三代EGFR-TKI呈現耐藥后互補治療的狀態，研究者認為雙TKI聯用可延緩耐藥突變出現引起的PFS縮短。但這項創新性研究還存在一些值得思考的地方：

①一代EGFR-TKI耐藥后有約50%患者不會T790M突變，對于這類患者，在一線就加入奧希替尼是否屬于過度治療？因此，雙TKI聯合方案可能需要合適的篩選方式來選擇合適的人群進行使用。

②T790M和C797S耐藥性突變的解決方案是目前比較明確的，處理也較為簡單，我們都不怕。因此，在一線直接運用雙TKI來治療是否會引起其他較難治的旁路激活出現，導致耐藥后治療更棘手，這是臨床醫生比較擔憂的。

③研究者也設計過雙TKI交替治療的研究，交替和聯合究竟哪種更好？有待我們去探索。”

EGFR-TKI一線治療方案眾多，除了單藥治療外，還要EGFR-TKI聯合抗血管生成藥物、EGFR-TKI聯合化療和雙TKI，患者該如何選擇？

李琳教授表示：“一代EGFR-TKI一線治療的PFS大多不超過1年，奧希替尼會更長，不過大家都希望能進一步提升靶向治療的療效，擴大獲益，于是就有了各種各樣的聯合方案。所有的聯合方案結果都讓我們看到了PFS的顯著獲益，但不一定能轉化成OS獲益。我個人認為，對于EGFR L858R突變類型的晚期NSCLC患者，用TKI單藥的療效相對較差一些，可以給予聯合方案來提高療效。另外，有伴隨突變（如TP53）的患者容易影響TKI療效，對于這部分人群聯合或許是更好的方案，許多研究者目前也在進行相關研究。除了以上因素，我們還需要考慮患者年齡、身體情況、對治療強度的意愿和對生活質量的要求來綜合判斷。”

三、治療HER2突變后線ORR超60%，新型“廣譜”抗癌藥勢不可擋

▍研究介紹

最后，紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心Bob Li教授介紹了DESTINY-Lung01研究結果。DS-8201是新型抗HER-2的抗體偶聯藥物（ADC）型藥物，該藥臨床研發進展神速，目前已經獲得FDA批準用于HER2陽性晚期乳腺癌的三線及以上治療。在DESTINY-Lung01 II期研究的隊列2中，納入了42例HER2突變晚期NSCLC患者，其中35.7%為亞裔。患者既往中位治療線數為2，其中有54.8%用過PD-1/PD-L1單抗治療，45.2%在基線具有腦轉移。

圖5 DESTINY-Lung01研究設計

結果顯示，ORR為61.9%，DCR為90.5%，中位PFS為14個月，中位OS未達到。從緩解時間來看，多數患者出現緩解或疾病穩定的時間為6個月左右。安全性方面，共有5例患者出現間質性肺炎，均為2級。

表1 DESTINY-Lung01研究結果

▍專家解讀：期待更多高效的跨癌種治療靶向藥

儲天晴教授認為：“DS-8201藥物由兩部分組成，分別是可以精準識別HER2高表達/突變的曲妥珠單抗和拓撲異構酶I抑制劑。這個藥物已經獲得FDA批準用于乳腺癌，今年3月也在日本獲批。我個人覺得，它是一個具有重大意義的藥物，在多個癌種中都報道了不錯的療效，在HER2突變晚期NSCLC的有效率可以達到61.9%，這是非常令人滿意的消息。我希望DS-8201能盡快在國內獲批給更多腫瘤患者帶來高效的靶向治療藥物，也特別期待將來有更多這種‘廣譜’抗癌藥物的出現，來幫助更多癌種的患者。”

對于ASCO年會出現的創新藥物，李琳教授談到：“對于肺癌的靶向治療，我們一直有非常多的藥物在做探索，比如今年ASCO報道的MET抑制劑沃利替尼和HER2靶向藥DS-8201。目前出現的新型藥物大多都是針對人群占比不高的靶點，但是隨著這些新藥的不斷研發，這對于肺癌的精準治療非常有意義。我很期待隨著檢測平臺技術的提升，未來有更多的藥物可及。”

肺癌靶向治療發展迅速，期待CSCO和ESMO年會報道

儲天晴教授指出，近幾年NSCLC靶向治療發展迅速，未來發展方向主要有以下幾點：

①耐藥機制的探索：二代、三代TKI的耐藥機制有待揭曉；

②更好基因檢測平臺的出現：希望未來國內有更規范的大panel二代測序（NGS）檢測平臺獲批；

③罕見突變藥物的研發：BRAF、RET、MET等突變的研究越來越火熱，期待有更多相關藥物的出現；

④聯合治療方向的探索：聯合化療、抗血管生成藥物、免疫治療等都是今后的發展方向；

⑤新輔助/輔助治療：靶向治療往前推進，用于早期NSCLC患者；

⑥特殊人群（如腦轉移、老年人）和真實世界的治療數據。

談及肺癌進展，馬上在9月中下旬要舉行的中國臨床腫瘤學會（CSCO）和歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上又將迎來新一輪研究結果公布。對此，李琳教授表示，“在CSCO年會上我想會有更多國內創新藥物的研究報道，如TKI靶向藥物、抗血管生成藥物（阿帕替尼、安羅替尼）、免疫治療藥物等，期待能看到更多的中國好聲音。對于ESMO大會，我很期待有新型靶向藥物的數據公布如KRAS抑制劑AMG510肺癌數據更新，以及能克服耐藥相關的后線治療策略的公布包括免疫治療在TKI耐藥后的運用。”

隨著新藥不斷的問世以及新診療策略的探索，肺癌患者的治療選擇越來越多，總生存已經得到明顯提升，前景可期。（醫學界腫瘤頻道）

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