審思明辨，聚焦肺癌系統治療新時代下放療地位的“升級”

放療靶向學院，探討放療在NSCLC治療中的聯合策略。

2020年8月23日，“放療靶向學院”大會于青島線下和線上成功召開，大會匯聚肺癌和放射科領域多位專家學者，探討肺癌靶向與放療應用的最新前沿進展。大會邀請山東省腫瘤醫院的李寶生教授、青島大學附屬醫院的陸海軍教授共同擔任會議主席，李寶生教授、陸海軍教授擔任上半場學術盤點部分主持，河南省腫瘤醫院的蔣月教授與陸海軍教授擔任下半場思辨爭鳴部分主持，多位專家學者在學術盤點中分享了放療及靶向治療在早期、局晚期及晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療中的應用策略，思辨爭鳴部分則聚焦了靶向治療時代的肺癌照射野大小問題。

李寶生教授在開場致辭中指出：“肺癌的系統性治療已經進入免疫治療、靶向治療的新時代，在這一背景下，相對傳統的放療使用方式也值得進一步探索，找到與免疫治療、靶向治療等系統性治療更好的結合方式，進一步改善患者的預后。”同樣，陸海軍教授也表示：“放療是肺癌局部治療的重要手段，如何以精準放療為主結合綜合治療提高療效是進一步延長患者生存期的重要研究方向。”

傅小龍教授：

放療與藥物在早期NSCLC治療中的探索

上海市胸科醫院的傅小龍教授分享了放療在早中期肺癌，以及手術切緣陽性肺癌中，與系統性治療手段聯合使用的相關進展。

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放療在早中期NSCLC中的應用

隨著影像、計算機和放療技術的快速發展，放療進入精準治療時代，其中立體定向消融放療（SABR）已成為早期NSCLC的標準治療方式之一，局部控制率可超過90%，且不良反應輕。

SABR對患者的基礎身體狀況要求較低，目前是不可手術或拒絕手術者的標準治療選擇，且其適應證還在不斷拓寬，如應用于多發微、小結節癌患者，但與手術相比，SABR無法為患者提供定性病理診斷結果，可能會導致一些相關問題。

雖然穿刺活檢、無創檢測等技術，可以在放療后提供病理診斷相關信息，但如肺部亞實性結節（SSN）等情況，由于診斷定性就較為困難，患者應采用SABR等放療還是手術，在臨床上往往就較難抉擇，部分患者可能被過度治療。

近年來采用神經網絡判斷等手段，可以作為輔助手段，一定程度上提升診斷的準確性，以在臨床實踐中對SSN等患者選擇獲益最大的治療方式。

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支氣管切端R1切除NSCLC的放療

肺癌手術后的切除狀態可分為完全切除、不完全切除、不確定切除三種，其中完全切除的標準較為苛刻，臨床實現難度較大，過往文獻報告顯示不完全切除（R1）率約為1%-14%。

對這類不完全切除的患者，美國NCDB數據庫、德國多中心回顧性分析等多項研究顯示，顯示術后放療或能帶來一定的生存獲益，但獲益主要與治療前的臨床分期有關，僅限于II/III期患者，而I期患者接受放療可能對預后不利；患者的淋巴結狀態、放療劑量（>54Gy）也可能是影響總生存（OS）的獨立因素。

目前美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南中，對分期在IA期，接受不完全切除患者術后放療的推薦級別為2B級，而其它指南推薦也無一致意見。上海市胸科醫院的回顧性分析結果，與NCDB數據庫結論相近，因此對分期在早期，但手術后切緣陽性患者進行術后輔助放療的價值，仍需要大規模前瞻性研究證實。

曾銘教授：

放療與藥物在晚期NSCLC治療中的探索

四川省人民醫院的曾銘教授以EGFR突變陽性晚期NSCLC的治療為核心，分析了放療聯合靶向治療的作用機制、治療模式和臨床獲益。

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放療聯合靶向治療的作用機制

我國及亞洲國家的肺癌患者中，EGFR突變陽性患者均較為常見，這對腫瘤的生物學行為有明顯影響。進入免疫治療時代，EGFR突變陽性肺癌被視為“冷腫瘤”，并不適合免疫治療，靶向治療仍是治療的主要手段。

放療雖然是局部治療手段，但其聯合EGFR-TKI使用存在明確的增效機制，如EGFR-TKI可抑制放療后癌細胞的損傷修復，使細胞周期停留在對放療相對敏感的G1、G2/M期等。對病情晚期的NSCLC患者，放療+靶向治療或可大有作為，破解多數EGFR-TKI不能給患者真正帶來生存獲益的難題。

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放療聯合靶向治療在治療顱內轉移中的應用

肺癌的遠處轉移，是導致治療失敗和患者死亡的主要原因，遠處轉移可以分為顱內、顱外轉移兩大類。在化療時代全腦放療（WBRT）和局部手術，是顱內轉移主要的治療方式。

TKI藥物的出現改變了腦轉移患者的治療格局，雖然一代/二代EGFR-TKI存在入腦能力差的問題，三代TKI奧希替尼的出現顯著改善了存在腦轉移EGFR陽性患者的預后，顱內病灶客觀緩解率和控制率明顯提高。

但進入TKI治療時代，顱內轉移的治療也存在一些常見誤區，如顱內轉移灶的基因突變狀況、轉移灶數量對預后影響其實非常明顯，以及對轉移灶處理的原則、隨訪頻率尚未達成一致，對全腦放療的副作用認識存在偏差等。

回顧性分析數據提示，放療聯合EGFR-TKI治療存在顱內轉移的患者，療效較TKI單獨使用更好，治療安全性也有保證，但治療模式、放療時機等方面仍有待后續臨床試驗探索，以進一步改善療效，奧希替尼的相關臨床研究結果值得期待。

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放療聯合靶向治療在顱外轉移中的應用

骨轉移、肝轉移等也是晚期NSCLC常見的轉移部位，放療聯合靶向治療的使用模式目前數據較少，仍有待臨床探索提供證據。如2015年美國研究提示，SBRT聯合一代EGFR-TKI厄洛替尼，可顯著提升患者的無進展生存（PFS）和OS，后續研究將SBRT的范圍擴大到了全部寡轉移病灶，結果有待后續隨訪證實。

2020年在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布中期結果的中國III期研究SINDAS（Abstract #9508）也顯示，SBRT77放療聯合一代EGFR-TKI，一線治療寡轉移患者獲益明顯。如果將一代EGFR-TKI更換為奧希替尼等三代TKI，可能會取得更好的療效。

葛紅教授：

放療與藥物在局晚期NSCLC治療中的探索

河南省腫瘤醫院的葛紅教授基于目前不可切除局部晚期NSCLC治療策略和臨床診療中的問題，分析了EGFR突變患者采用放化療聯合EGFR-TKI的治療前景。

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不可切除局部晚期NSCLC患者的現有治療模式

我國有約四分之一的NSCLC肺癌患者確診時已為III期，這些患者仍可通過多學科診療（MDT），接受以治愈為目標的根治性治療，使生存獲益最大化。但多數III期患者，可能已失去最佳的手術治療時機，即不可切除的局部晚期NSCLC患者。

此前這類不可切除III期患者的標準治療方案，是根治性的同步放化療，治療可以為患者帶來長期生存獲益，是國內外權威指南及共識一致推薦的標準治療選擇，但圍繞同步放化療的優化策略多年未取得進展，長期療效仍難以令人滿意。

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免疫治療聯合同步放化療，開啟III期肺癌治療新時代

放化療與免疫治療聯合，存在互相增效的機制。放療可通過多種機制，激活機體抗腫瘤免疫應答來降低遠處播散，輔助免疫治療和化療，協同發揮抗腫瘤作用，聯合治療的生存獲益，已得到PACIFIC等大型臨床研究的證實。

PACIFIC研究是免疫聯合放化療，在III期（局部晚期）NSCLC的首次成功，研究中患者在同步放化療后，接受PD-L1抑制劑度伐利尤單抗維持治療，3年OS率達到57%，中位OS和PFS都較安慰劑組顯著改善。

度伐利尤單抗維持治療的效果，已得到真實世界數據的認證，但對EGFR突變患者可能并不適用。PACIFIC研究未要求患者行驅動基因檢測，試驗中只入組了45例EGFR突變患者，這些患者免疫治療的獲益，相對EGFR陰性患者明顯更少。

帕博利珠單抗單藥治療PD-L1陽性、EGFR突變初治晚期NSCLC的臨床II期試驗，就因缺乏療效而失敗。此外KEYNOTE-010/CheckMate-057/OAK等研究的亞組數據也提示，免疫治療可能并不適用于EGFR突變的患者。

除了療效不佳，EGFR突變患者使用PD-1抑制劑的安全問題同樣不可忽視，因此2019年的Ⅲ期非小細胞肺癌多學科診療專家共識中，多數專家（72.5%）不推薦EGFR突變患者在放化療后，使用免疫治療作為維持治療。

綜合以上情況來看，EGFR等驅動基因陽性的不可切除III期肺癌患者，需要尋找新的治療優化出路，以進一步改善預后。

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放療聯合TKI，帶來治愈新希望

與聯合免疫治療時類似，同步放療或放化療聯合EGFR-TKI，也存在協同增效機制，如放療破壞血腦屏障，增加TKI的入腦；TKI可增加EGFR突變癌細胞對放療的敏感性等。

2017年ASCO年會公布的RECEL研究數據顯示，與同步放化療相比，EGFR-TKI+同步放療，可顯著延長EGFR突變患者的PFS。2020年ASCO年會公布的一項中國多中心回顧性分析（Abstract #9047），也證實了放療聯合EGFR-TKI同步一線治療，相對序貫治療和TKI單藥治療的獲益。

而在奧希替尼獲批后，同步放化療+奧希替尼維持治療也已經開展了臨床探索，奧希替尼具有獨特的優勢，可以高效地抑制EGFR-TKI敏感突變及T790M耐藥突變，交出了良好的臨床研究數據。

III期FLAURA研究中，奧希替尼組的中位PFS達到前所未有的18.9個月（HR=0.46；95%CI：0.37-0.57；P<0.001），疾病進展或死亡風險下降54%。奧希替尼治療組的中位OS為38.6個月（95%CI：34.5-41.8），相較于對照組的31.8個月（95%CI：26.6-36.0）具有顯著性差異，也是首個有OS獲益的EGFR-TKI。

基于這一結果，奧希替尼相繼被國際、國內多個臨床實踐指南推薦，在不可切除III期患者中的應用前景備受期待。未來的LAURA研究將入組200例放化療（CRT）后的局部晚期患者，探索奧希替尼維持治療對EGFR陽性不可切除III期患者的治療價值。

討論要點

對上半場學術盤點部分的分享，臨沂市腫瘤醫院的黃丙儉教授、山東省腫瘤醫院胡旭東教授和威海市中心醫院的祝勝杰教授等專家學者發表了個人看法：

1. 術后輔助放療與輔助化療等手段的聯合應用，應考慮患者的臨床分期、切除是否完全，回顧性分析已經提示對IA期等低危患者，放療可能無法帶來獲益，但如果考慮到治療整體的副作用，仍應優先考慮“無化療”的輔助治療模式；

2. 對存在EGFR突變的局晚期NSCLC患者，單純采用TKI靶向治療可能會使患者失去根治的機會，同步放化療仍應是優先考慮的手段；但與IV期患者不同，局晚期NSCLC同步放化療后的維持治療目前仍缺乏統一標準，對EGFR突變陽性患者可考慮持續TKI維持治療，現有證據支持這一模式的獲益；

3. 在一線治療晚期NSCLC患者當中，放療聯合EGFR-TKI等靶向治療的增效機制已較為明確，但由于安全性、療效與治療時機密切相關，還需要前瞻性臨床試驗證實同步、序貫等模式的優劣，盡量實現個體化治療。

思辨爭鳴：

靶向治療時代，肺癌照射野大小探討

圍繞肺癌系統性治療進入靶向、免疫治療時代，肺癌放療照射野是大是小的問題，由臨沂市腫瘤醫院專家團隊（正方）和青島大學附屬醫院的專家團隊（反方）分別就“靶向免疫時代，肺癌照射野應該小”和“靶向免疫時代，肺癌照射野應該大”進行了精彩的辯論。

▎正方：靶向免疫時代，肺癌照射野應該小

由黃丙儉、劉蓮花、王浩銘、王文華四位專家組成的臨沂市腫瘤醫院團隊認為，肺癌靶向免疫時代，應在多模態影像技術支持下精確勾畫肺癌照射靶區，“小而不漏”，在決不妥協療效的基礎上盡量縮小靶區。

隨著4D-CT、PET/CT功能影像、MR等多模態影像技術及主動呼吸門控系統等技術進步，精準確定肺癌靶區，避免腫瘤漏照、同時避免正常肺組織受照射過多，對放療科醫生都成為了可能。在這些基礎上，放療應做到肺癌靶區小而不漏。

如RTOG9311等前瞻性研究提示，對不可手術NSCLC患者采用選擇性淋巴結照射，并不能帶來生存獲益，患者生存率低于累及野放療。小靶區不僅有助于提高療效，還可以降低放射性肺炎、肺纖維化等不良反應的發生率。

而在肺癌系統性治療的新時代，縮小放療照射靶區可以為其它治療手段“留出空間”，降低各種治療疊加導致的不良反應程度，從而保證治療方案整體順利進行。

▎反方：靶向免疫時代，肺癌照射野應該大

青島大學附屬醫院的張永春、姜韜、安寧、陳志英四位專家則認為，雖然針對患者腫瘤分期的不同，放療靶區有所差異，但免疫靶向時代肺癌靶區范圍不應縮小。

早期NSCLC的SBRT靶區，僅包括原發病灶；局晚肺癌根治性放療的靶區，一般包括原發病灶+陽性淋巴結 （IFI），而晚期NSCLC放療靶區，可按是否寡轉移區分，寡轉移可按局部肺癌治療胸腔病灶，而非寡轉移可SBRT照射所有轉移灶。

由于放療聯合免疫治療存在多種增效機制，相關臨床研究已經大量開展。2020年ASCO年會報告了納武利尤單抗（Abstract #9035）、阿替利珠單抗聯合SABR治療早期NSCLC的兩項II期研究數據，原發灶局部照射+免疫治療是安全有效的。

在局晚NSCLC中，PACIFIC研究確立了同步放化療后免疫鞏固治療的地位，后續的PACIFIC2、DETERRED、NICOLAS等研究則有望優化治療模式，但這些研究主要聚焦了免疫治療的使用時機，采用的放療模式仍然主要為傳統的累及野照射。

對晚期寡轉移NSCLC患者，采用SBRT、局部消融等局部治療，或采用EGFR-TKI聯合放療的獲益，已得到SINDAS、Bauml等多項臨床研究的證實，且相關研究均未采用縮小靶區的做法，仍然保證了治療的安全性。

因此NSCLC的放療現行靶區，已充分考慮放療副反應，在不影響療效的前提下進行了優化，臨床實踐中也應根據公認范圍進行初步勾畫，再根據患者一般狀況、肺基礎功能等進行個體化調整，而不應在進入免疫靶向時代后進行靶區的縮小。

▎辯論部分1：大靶區放療如何實現“大而不損”？

對于大靶區放療如何實現“大而不損”的問題，青島大學附屬醫院的團隊表示，目前已有多項研究提示，免疫/靶向治療聯合SBRT治療在照射全部原發和轉移病灶，提升療效，帶來根治機會的基礎上，并未明顯導致安全性問題。

對于晚期寡轉移NSCLC患者放療的范圍和劑量問題，臨沂市腫瘤醫院團隊認為，基于目前的循證醫學證據，進入免疫/靶向時代的晚期患者放療范圍和劑量，更多時候仍應根據個體化原則，結合RTOG相關放療原則進行確定。

▎辯論部分2：N2陽性淋巴結患者放療的范圍和劑量

對于N2陽性淋巴結患者放療的范圍和劑量問題，青島大學附屬醫院的團隊認為，應把患者區分為可手術/不可手術，如手術后患者應照射同側肺門、陽性縱隔淋巴結及隆突下淋巴結，非根治性切除患者的放療范圍應擴大到下一站淋巴結，即大靶區放療；而不可手術患者的放療范圍，即使是在免疫/靶向時代，仍應以累及野照射的思路為主，兩項中國研究均采用這一模式實現了明顯臨床獲益。

對于IIIC期NSCLC患者的放療模式，臨沂市腫瘤醫院團隊表示，由于IIIC期患者存在腫塊巨大、淋巴結轉移多等特點，應根據初始系統性治療，如靶向治療、化療、免疫治療等手段的效果，進行后續的放療靶區勾畫和劑量調整。

▎辯論部分3：放療理念應轉為“最小損傷治愈”

臨沂市腫瘤醫院團隊總結認為，靶向、免疫治療的到來讓放療不再孤軍奮戰，放療的理念應從過去的“最大劑量耐受”，轉變為如今的“最小損傷治愈”。根據肺癌的分子分型，放療應該與系統治療有機結合，進行個體化治療。以“小而不漏”為前提，設計最佳的治療靶區和劑量，才能使療效最大化。

青島大學附屬醫院團隊在總結中提出，縮小放療靶區會存在降低病灶局部控制率、影響療效的風險，而進入靶向/免疫治療時代，放療的作用并沒有相對減弱，因此仍應遵循較大放療野的治療原則，為患者爭取更好的預后。

最后，擔任會議主席的山東省腫瘤醫院李寶生教授對此次會議進行了總結。李教授指出，此次會議對肺癌系統性治療新時代，放療在早期、局部晚期及晚期NSCLC患者治療中的應用探索進行了精彩的探討。在靶向、免疫治療時代，放療的治療作用和價值并未減弱，與系統性治療的有機結合，使放療對不同分期NSCLC患者的治療都體現了價值，但最優方案選擇、治療時機和使用的安全性問題，也需要臨床研究進一步深入探索。未來希望放療與其它治療手段真正實現有機結合，為患者帶來更多的獲益。

專家簡介

李寶生

博士，博士生導師

山東省泰山學者崗位特聘專家

中華醫學會放射腫瘤學分會 常務委員

中國抗癌協會放射腫瘤學分會 副主任委員

中國醫師協會放射腫瘤學分會 主任委員

山東省醫師協會放射腫瘤學分會 主任委員

山東省醫學會放射腫瘤學分會 前任主委

陸海軍

青島大學附屬醫院 腫瘤放療科主任

醫學博士，主任醫師，研究生導師

中國醫師協會放療委員會委員，

中國抗癌協會腫瘤精準治療委員會委員

中國抗癌協會腫瘤熱療委員會委員

山東省醫學會放療專業委員會副主委，

世界華人醫師協會放療委員會常委

中國腦膠質瘤協作組成員，膠東協作組組長

山東省醫師協會腫瘤綜合治療委員會副主委

山東省醫學會姑息治療委員會青年副主委

青島市優秀青年醫學專家

美國WISCONSIN大學醫學院訪問學者

發表論文50余篇，SCI文章10篇，主編著作1部，參編5部，獲省部級2等獎3項，3等獎4項，在研課題7項

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