EGFR L858R突變NSCLC：攻堅更需好藥

奧希替尼能改善EGFR L858R突變NSCLC患者靶向治療療效不佳的難題。

肺癌是惡性腫瘤中的“頭號殺手”，嚴重危害全球人類健康[1]。隨著肺癌驅動基因的發現和相應靶向藥物的研發和應用，肺癌臨床治療進入了個體化治療時代?表皮生長因子受體（EGFR）是最常見的肺癌驅動基因，亞洲人群中47.9%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者存在EGFR敏感突變[2]。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的出現顯著改善了EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的生存，但探索仍未止步，隨著精準診療概念的深入，對EGFR突變陽性患者進行精準細分治療是進一步提升療效的關鍵。

EGFR-TKI治療L858R突變患者療效差，

奧希替尼是目前最好的單藥治療方案

▍L858R療效不及19del，一二代TKI不盡如人意

EGFR敏感突變類型繁多，19外顯子缺失（19del）和21外顯子L858R點突變是EGFR最常見的突變類型，二者占所有突變類型比例分別為53%和42%[3]。19del和L858R突變患者存在明顯不同的生物學特點（基因組學和蛋白組學）和臨床特征[4,5]，并可能進一步影響EGFR-TKI治療的療效。

一項中國回顧性隊列研究結果發現，存在共突變的晚期NSCLC患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）更差（圖1），而中國人群中，EGFR共突變發生率超過55%，L858R的共突變率為69%，顯著高于19del[6]。較高的共突變率可能會導致L858R突變患者接受EGFR-TKI靶向治療的療效較19del患者差。

圖1. 存在/不存在共突變NSCLC患者的PFS和OS結果

一項Meta分析研究納入了26項臨床試驗、共計4835例EGFR突變陽性NSCLC患者，旨在比較EGFR-TKI單藥治療19del或L858R突變患者的臨床療效[7]。研究結果顯示，與常規化療相比，一代/二代EGFR-TKI可以延長L858R突變患者的PFS，但不能改善OS；相較19del，一代/二代EGFR-TKI對L858R的療效更差，具有19del的患者可獲得顯著更好的PFS（HR=0.69；95 % CI：0.57-0.82；P<0.001）、OS（HR=0.61；95 % CI：0.43-0.86；P=0.005）和客觀緩解率（ORR）（OR=2.14；95 % CI：1.63-2.81；P<0.001）獲益。

未能從EGFR-TKI治療中獲得良好獲益的L858R突變NSCLC患者的臨床需求遠未被滿足。在現有的治療手段下，如何從治療方案中進行優選并提高L858R突變患者的療效是目前困擾臨床的難題。

▍二代/三代EGFR-TKI未能改善L858R突變患者OS，奧希替尼可能是最好的單藥治療方案

第二代EGFR-TKI阿法替尼和達可替尼自上市以來已顯示出良好的臨床應用價值。但目前的III期臨床研究數據顯示，兩種二代EGFR-TKI的單藥治療都未能實現給L858R突變NSCLC患者帶來OS獲益的目標。

LUX-Lung 7研究是一項國際多中心、前瞻性、隨機、開放性臨床研究，比較了阿法替尼和一代EGFR-TKI吉非替尼（既往一線標準推薦用藥）一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者的療效與安全性。該研究納入了319例攜帶常見EGFR突變（19del或L858R）的晚期NSCLC患者[8]。

LUX-Lung 7研究L858R亞組分析結果顯示，阿法替尼和吉非替尼治療L858R突變患者的中位PFS（10.9個月 vs 10.8個月；HR=0.71；95%CI：0.47-1.06；P=0.086）和中位OS（25.0個月 vs 21.2個月；HR=0.91；95%CI：0.62-1.36；P=0.6585）都沒有顯著差異（圖2）[8,9]。阿法替尼未能改善L858R突變NSCLC患者的PFS和OS。

圖2. LUX-Lung 7研究L858R突變亞組PFS和OS結果

ARCHER 1050研究是一項國際多中心、隨機、開發標簽的III期臨床研究，比較了達可替尼和吉非替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLC患者的療效和安全性。研究入組了452例IIIB／IV期或復發且具有EGFR敏感突變（19del或L858R，伴或不伴T790M突變）的NSCLC患者，入組時排除了發生腦轉移的患者[10]。

ARCHER 1050研究L858R亞組分析顯示，達可替尼能明顯延長PFS，但PFS獲益未能轉化為OS獲益：達可替尼和吉非替尼治療L858R突變患者的中位PFS分別為12.3個月和9.8個月（HR=0.63；95%CI：0.44-0.88；P=0.0068），中位OS分別為32.5個月和23.2個月（HR=0.707；95%CI：0.478-1.405；P=0.0805）（圖3）[10,11]。

圖3. ARCHER 1050研究L858R突變亞組PFS和OS結果

FLAURA研究為一項國際多中心、雙盲、隨機對照的III期臨床研究，旨在研究奧希替尼用于既往未經治療的局部晚期或轉移性EGFR突變陽性NSCLC患者的療效及安全性。研究納入了556例未經治療的EGFR突變陽性（19del或L858R）的晚期NSCLC患者，發生腦轉移但神經系統狀態穩定的患者亦可被納入進組[12]。

FLAURA研究L858R亞組分析顯示，奧希替尼能明顯延長PFS，但PFS獲益未能轉化為OS獲益：奧希替尼和吉非替尼/厄洛替尼治療L858R突變患者的中位PFS分別為14.4個月和9.5個月（HR=0.51；95%CI：0.36-0.71；P<0.001），中位OS估計值分別為31個月和29月（HR=0.996；95%CI：0.708-1.404；P>0.05）（圖4）[12,13]。

圖4. FLAURA研究L858R突變亞組PFS和OS結果

二代/三代EGFR-TKI單藥治療雖然都未能改善L858R突變NSCLC患者的OS，但納入了腦轉移患者的奧希替尼獲得了最長的PFS（14.4個月）。同時，一項網狀Meta分析結果顯示，二代/三代EGFR-TKI治療L858R突變晚期NSCLC的PFS，奧希替尼可能療效更好[14]。該Meta分析納入18項符合條件的臨床研究，包含4628例患者和12種治療方案：EGFR-TKIs（奧希替尼、達可替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼）、培美曲塞化療、無培美曲塞化療和聯合治療(阿法替尼+西妥昔單抗、厄洛替尼+貝伐單抗等)。分析結果顯示，EGFR-TKI單藥治療L858R突變NSCLC患者，奧希替尼的PFS最長、HR最低（0.51）（圖5）。

圖5. 不同EGFR-TKI治療L858R突變NSCLC患者的療效對比

綜上所述，與一代EGFR-TKI相比，二代/三代EGFR-TKI可以延長L858R突變晚期NSCLC患者的PFS，但不能改善OS。奧希替尼可能是L858R突變NSCLC患者最好的單藥治療方案。

對于L858R突變NSCLC患者，

基于奧希替尼的聯合治療方案可能獲益更大

EGFR-TKI單藥治療對L858R突變NSCLC患者療效不佳，但其與其他治療方式聯合可能是進一步提升EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的另一策略。一項對現有臨床研究數據開展的綜合分析顯示，L858R突變NSCLC晚期患者可能從TKI聯合治療中獲益更多（表1）。

表1. EGFR-TKI聯合其他治療方式治療EGFR敏感突變NSCLC患者的療效對比

但聯合方案不良事件更多，無論何種聯合治療，均需注意毒性問題。對比一代、二代、三代EGFR-TKI一線治療臨床III期研究的安全性數據顯示，奧希替尼一線治療的不良反應發生率及劑量調整比例較低（表2）[8,10,12]。網狀Meta分析結果顯示奧希替尼發生≥3級不良事件可能更少[14]。

表2. 一代、二代、三代EGFR-TKI一線治療臨床III期研究的安全性數據對比

聯合方案對比研究顯示，對于L858R突變患者，一代EGFR-TKI聯合化療或抗血管生成治療（一代PLUS）療效優于一代EGFR-TKI單藥，但僅取得了PFS獲益，尚未獲得OS陽性結果。由于缺乏相關臨床研究與證據，一代PLUS與三代EGFR-TKI單藥相比療效未知。既然三代奧希替尼的療效與安全性均優于一代和二代EGFR-TKI，故未來更應探索在奧希替尼的基礎上聯合抗血管生成治療或化療的治療方案。

目前已完成的一項奧希替尼聯合貝伐珠單抗治療EGFR突變型轉移性肺癌患者的I/II期單臂臨床研究結果顯示，在該研究的49位患者中，這一聯合治療的中位PFS達到19個月，12個月時患者PFS率達76%，總體緩解率為80％（圖8）[15]。驚人的治療效果預示該治療方案有望顯著改善L858R突變NSCLC患者的臨床治療效果。

圖6. 奧希替尼聯合貝伐珠單抗治療EGFR突變型轉移性肺癌患者療效

綜上所述，L858R突變晚期NSCLC患者可能從TKI聯合治療中獲益更多，在EGFR-TKI聯合其他治療方式的選擇中，安全性良好的奧希替尼是優選推薦。

總 結

EGFR L858R是NSCLC最常見的驅動基因突變位點之一，且包含更高比例的共突變。EGFR-TKI治療L858R突變NSCLC患者的療效不及19del。與一代EGFR-TKI相比，二代/三代EGFR-TKI可以延長L858R突變晚期NSCLC患者的PFS，但不能改善OS。對于L858R突變NSCLC患者，奧希替尼可能是最好的單藥治療方案。臨床研究顯示L858R突變晚期NSCLC患者可能從EGFR-TKI與其他治療方式的聯合治療中獲益更多，作為療效和安全性最好的單藥，奧希替尼聯合方案更值得期待！

專家簡介

聶立功教授

北京大學第一醫院呼吸和危重癥醫學科

北京腫瘤防治研究會監事長

北京腫瘤防治研究會肺癌專委會副主任委員

北京腫瘤防治研究會免疫治療專委會候任主委

中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會常委

鐘巍教授

北京協和醫院 呼吸科副主任醫師 醫學博士

1993年始就職于北京協和醫院

歷任實習醫師、住院醫師、主治醫師及副主任醫師

北京腫瘤防治研究會綠蔭沙龍腫瘤研究協作組委員

北京醫學獎勵基金會肺癌醫學青年專家委員會常委

北京腫瘤學會肺癌專委會常委

主要從事肺部惡性腫瘤的診斷和治療

（排名不分先后，按姓名首字母拼音）

參考文獻

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