精益求精，納米抗體開辟抗腫瘤免疫治療新思路

追隨PD-L1納米抗體Envafolimab產品研發步伐，看腫瘤免疫療法新理念和新市場前景。

近些年，以PD-(L)1單抗為意味著的免疫檢查點緩聚劑（ICIs）在腫瘤醫治行業獲得突顯造就。多種多樣PD-(L)1單抗陸續發售，獲準適應證遮蓋好幾個瘤種，殊不知，學者仍未終止探尋腳步，剛開始尋找ICIs提升之途，PD-L1納米抗體Envafolimab（KN035）從而應時而生。與基本PD-L1單抗對比，Envafolimab在安全系數和便利性上面具備明顯優點，它的出現開拓了抗腫瘤免疫療法新理念。

經歷二十余年發展趨勢，納米抗體迅猛發展

1993年，Hamers-Casterman等最先報導了駱駝圖片中發覺的一種有別于IgG的獨特抗原。該抗體是一種缺少輕鏈的抗原，被稱作重鏈抗原。以后在護士鯊、大星鯊和鰩魚等軟骨魚綱小動物中也發覺了相近的抗原[1]。

一九九七年，Ghahroudi等運用噬菌體展現技術性得到了駱駝圖片重鏈可變性區精彩片段（VHH）基因庫，經積放淘選后獲得了只帶有一個結構域的最少單元抗原體融合精彩片段，稱之為納米抗體（也稱之為“單域抗原”）。之后，科學研究工作人員又從大白鯊新抗原受體可變性區精彩片段（VNAR）基因庫得到了構造類似的納米抗體。

納米抗體僅有重鏈可變性區，保存了重鏈抗原詳細的抗原體融合工作能力。與傳統式抗原對比，納米抗體具備親和性好、非特異高、可靠性高和機構穿透性強等多種多樣優點[1,2]。

圖1. 一般抗原和納米抗體構造比照平面圖

歷經二十多年的發展趨勢，現階段納米抗體早已能夠完善地選用基因工程技術的方式 開展很多表述，好幾家藥業公司資金投入到納米抗體產品研發中。2018全世界第一個納米抗體Caplacizumab在歐盟國家獲準用以繼發性血栓性血小板低性過敏性紫癜（aTTP）成年人病人的醫治[3]。納米抗體已經迅猛發展，變成抗原行業的一顆新秀。

做為腫瘤免疫療法藥品的經典意味著，PD-(L)1單抗也踏入了納米技術提升之途。Envafolimab是全世界第一個進到臨床醫學開發設計的PD-L1納米抗體，由康寧杰瑞自主研發，并與思路迪藥業及先聲藥業聯合開發。Envafolimab現階段在我國、美國和日本已對于好幾個腫瘤適應證進行臨床研究，顯示信息出了優良的抗腫瘤特異性和安全系數。現階段已獲英國食品類藥監局（FDA）授于醫治末期膽道癌（BTC）的孤兒藥資質[4]。

精雕細琢，Envafolimab打開抗腫瘤免疫療法新理念

近些年，PD-(L)1單抗開發設計早已趨向飽和狀態，產品研發PD-(L)1納米抗原可謂是另辟蹊徑。Envafolimab做為PD-L1納米抗體，不但感染力、非特異和可靠性高，腫瘤機構穿透力強，并且安全系數好，其出現為抗腫瘤免疫療法科學研究引入了新的魅力。

在分子式上，Envafolimab由4個保守序列和3個相輔相成決策區（CDR）構成，具備傳統的二硫鍵聯接B鏈和F鏈（SS1），CDR1和CDR3中間也有附加的二硫鍵聯接（SS2），構造十分平穩[5]。Envafolimab的CDR3帶有21個氨基酸殘基，比人與鼠的VH（各自有12和9個氨基酸殘基）更長，與抗原體的融合方法更為靈便[1,5,6]。

圖2. Envafolimab分子式

在機構穿透力層面，Envafolimab相對分子質量約為80kDa，僅為基本抗原的一半，因而具備優良的機構透過工作能力。研究表明，與一般單抗對比，Envafolimab在腫瘤機構中能夠勻稱滲入[5]。

在安全系數層面，Envafolimab選用Fc產品化更新改造技術性，去除開抗原依靠的細胞毒性功效（ADCC）特異性，因而可防止ADCC造成的不良反應，進一步提高了安全系數。此外，科學研究提醒Envafolimab的免疫系統疾病肺部感染、腸胃病發病率低[7]，大量有關數據信息將在2020我國臨床醫學腫瘤學好（CSCO）年大會上發布。

除此之外，因為具備與眾不同的構造，納米抗體不局限于靜脈血管給藥方法。Envafolimab選用皮內注射給藥方法，能夠提升病人依從。針對開展保持醫治的病人，皮內注射防止了冗雜的服藥時間，能夠提升病人生活品質。

市場前景寬闊，Envafolimab在多瘤種中呈現優良的抗腫瘤特異性和安全系數

PD-(L)1納米抗原的抗腫瘤特異性毫無疑問是學者關心的聚焦點。臨床前研究根據T體細胞回復反映和抑止腫瘤細胞生長來評定KN035納米抗體的抗腫瘤特異性，數據顯示，Envafolimab蛋白質濃度值高，能夠合理誘發T體細胞的細胞因子代謝。在類似使用量下，Envafolimab抗腫瘤特異性強過已發售PD-L1單抗Durvalumab[5]。

圖3. Envafolimab臨床前研究結果

在Envafolimab I期臨床實驗使用量拓展環節，列入了17例包含肺癌、肝癌和膽管癌以內的多種多樣末期實體瘤病人，結果基本顯示信息了Envafolimab具備優良的抗腫瘤特異性，學者依據RECIST v1.1評定的客觀緩解率（ORR）做到20%。安全系數層面，未觀查到使用量約束性毒副作用（DLT）。未產生比較嚴重不良反應，無4~5級不良反應，僅觀查到1例3級疹子[8]。

表1. Envafolimab I期臨床實驗結果

今年英國臨床醫學腫瘤學好（ASCO）企業年會發布的一項II期臨床實驗顯示信息，Envafolimab醫治高寬比微衛星多變性（MSI-H）/錯配修復作用缺點（dMMR）末期實體瘤，整體群體的ORR做到34.0%（95%CI：24.9%-44.0%），關鍵功效群體（PEPi）的ORR為30.0%。PEPi的負相關無進度存活期（PFS）為6.6個月，12個月總存活（OS）率達63.7%。安全系數層面，因為Envafolimab皮下組織給藥，因而無滴注反映。3~四級醫治有關不良反應（TRAE）的發病率為13.6%，未產生5級TRAE及其免疫力有關性肺炎或腸胃病[7]。

今年ASCO企業年會發布的另一項II期臨床實驗數據顯示，針對末期胃/胃食道接合部（G/GEJ）腫瘤，Envafolimab醫治的ORR做到60.0%，負相關PFS達6.8個月。3~四級不良反應的發病率為73.3%，關鍵為單核細胞降低（46.7%）、缺鐵性貧血（20.0%）和血細胞混亂（20.0%）[9]。

現階段Envafolimab已獲FDA授于醫治末期BTC的孤兒藥資質，Envafolimab用以我國末期BTC的III期臨床實驗已經進行中。

據了解，在將要舉辦的2020 CSCO企業年會和歐州腫瘤內科學會亞洲地區企業年會（ESMO ASIA）上，Envafolimab將有升級科學研究數據信息發布，使我們翹首以待。

總 結

在ICIs產品研發熱火朝天之時，Envafolimab科學研究另辟蹊徑，為抗腫瘤免疫療法出示了新理念。做為現階段全世界第一個進到臨床醫學開發設計的PD-L1納米抗體，Envafolimab在臨床前研究和I期臨床實驗中顯示信息了優良的抗腫瘤特異性，并在II期臨床實驗中顯示信息了對末期MSI-H/dMMR實體瘤和G/GEJ腫瘤的功效和安全系數。除此之外，Envafolimab選用皮內注射給藥方法，能夠提升病人依從，改進病人生活品質。與基本PD-(L)1單抗對比，Envafolimab納米抗體優點顯著，具備寬闊的應用前景。

論文參考文獻

[1] 康曉圳,曹佳莉,張保惠,等. 單域抗原的科學研究和運用進度[J]. 生物技術學報, 2018, 34(12):1974-1984.

[2] 劉晟, 李敬, 梁興國縣,等. 單域抗原研究成果[J]. 上千人微生物, 2015,2(3):26-38.

[3] Duggan S. Caplacizumab: First Global Approval[J]. Drugs, 2018, 78(15): 1639-1642.

[4] 江蘇省康寧杰瑞皮內注射PD-L1抗原KN035的臨床數據將在ASCO交流會公布. [EB/OL]. [2020-08-11]. http://www.alphamabonc.com/html/news/2130.html

[5] Zhang F, Wei H, Wang X, et al. Structural basis of a novel PD-L1 nanobody for immune checkpoint blockade . Cell Discovery, 2017, 3:17004.

[6] S Muyldermans.Single domain camel antibodies: current status[J].J Biotechnol. 2001 Jun;74(4):277-302.

[7] Envafolimab (KN035) in advanced tumors with mismatch-repair deficiency. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 3021).

[8] Jianming Xu, et al. Phase I Study of KN035, the first subcutaneously administered, novel fusion Anti-PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Solid Tumors in China. 2020 ASCO Poster: 252

[9] Envafolimab plus chemotherapy in advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr e16585).

想了解癌癥的科普、預防及治療，癌癥心理咨詢等，請搜索我們的三個公眾號：1，女性癌健康；2，植物硒教授；3，癌友群，關注了解。